WO2005094885A1 - 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤 - Google Patents

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WO2005094885A1
WO2005094885A1 PCT/JP2005/006033 JP2005006033W WO2005094885A1 WO 2005094885 A1 WO2005094885 A1 WO 2005094885A1 JP 2005006033 W JP2005006033 W JP 2005006033W WO 2005094885 A1 WO2005094885 A1 WO 2005094885A1
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substituted
formula
musculoskeletal pain
compound
therapeutic agent
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PCT/JP2005/006033
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English (en)
French (fr)
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Hiroshi Kase
Isami Takahashi
Shunji Kunori
Minoru Kobayashi
Shizuo Shiozaki
Shiro Shirakura
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for a disease presenting with chronic musculoskeletal pain.
  • Chronic musculoskeletal pain is a chronic musculoskeletal pain characterized by aching, tenderness, stiffness, etc. in the musculoskeletal (eg, muscles, tendons, ligaments, tendon attachments, adjacent soft tissues, etc.).
  • Disorders that exhibit chronic musculoskeletal pain and include chronic musculoskeletal pain include, for example, fibromyalgia syndrome (FMS), fibromyalgia-related diseases, and the like. Edition, Chapters 59 and 108, Anals 'Ob' Juarmacotherapy (Ann. Pharmacother.), Vol. 121, .953-959 (1994), etc.].
  • fibromyalgia examples include fibrositis, chronic fatigue (CFS; Chronic Fatigue Syndrome), myofascial pain (MFPS; Myofascial Pain Syndrome), and diffuse muscle muscle.
  • Membrane pain Dermatise Myofascial Pain Syndrome
  • Generalized Fibrositis Soft Tissue Rheumatism, Non-articular Rheumatism, Rheumatoid Arthritis, Primary Concomitant Fibromyalgia Syndrome (PFS; Primary Fibromyalgia Syndrome), Secondary Fibromyalgia) Concomitant Fibromyalgia Syndrome ⁇ Idiopathic 'muscular pain;) Elongate 3 ⁇ 4E (Idiopathic Muscle Pain Syndrome) (Chronic Widespread Musculoskeletal Pain), Lower Back Pain, Lyme Disease with Fibromyalgia, Generalized Tendon Muscle Fusa '((generalized Tendomyopathy), Temporomandibular Joint Disorder (TMJD) These fibers are known.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity or its pharmacology.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain, which comprises a physiologically acceptable salt as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (37).
  • And / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain comprising a salt as an active ingredient.
  • the compound having adenosine A receptor antagonistic activity is a xanthine derivative
  • the preventive and / or therapeutic agent for the disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1).
  • R 1 R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl, a lower alkyl or a lower alkyl,
  • R 4 is cycloalkyl,-(CH 2) —R 5 (where R 5 is a substituted or unsubstituted aryl or
  • n represents an integer of 0 to 4) or a formula (II)
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen or a lower alkyl, and Z represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • X 1 and X 2 are the same or different prevention and Z or therapeutic agent for diseases which present with chronic musculoskeletal pain oxygen or above a xanthine derivative represented by a sulfur atom represent a (1) wherein.
  • R 4 is the formula (II)
  • Upsilon 1 and Upsilon 2 prophylaxis and ⁇ or therapeutic agent for diseases which present with the (5) chronic musculoskeletal pain, wherein the hydrogen atom.
  • ⁇ is a substituted or unsubstituted aryl or formula (III)
  • R 6 represents a hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or amino, and m represents an integer of 1 to 3).
  • R 7 , R 8 and IT represents lower alkyl or lower alkoxy ,
  • the other represents a hydrogen atom
  • R 1Q represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (1)
  • R 11 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • R 13 is a hydrogen atom, halogen or —WR 14 (W represents —0— or —S—, and R 14 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aryl. Represents a substituted heterocyclic group),
  • Q 1 represents a hydrogen atom or 3,4-dimethoxybenzyl] (for example, 5-amino-7- (4-benzopiperazyl) -2- (2-furyl) [1,2,4 ] Triazolo [1,5-c] pyrimidine and the like), the agent for preventing and / or treating a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1).
  • 3,4-dimethoxybenzyl for example, 5-amino-7- (4-benzopiperazyl) -2- (2-furyl) [1,2,4 ] Triazolo [1,5-c] pyrimidine and the like
  • R UA is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic compound. Represents a ring group
  • R 12A represents a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
  • nl and ml are the same or different and represent an integer of 0 to 4,
  • Q 1A represents a hydrogen atom or 3,4-dimethoxybenzyl
  • R 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or -CI ⁇ VV 9 (wherein R 17 , R 18 and R 19 are the same or different and each represent a hydrogen atom, hydroxy, Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a group in which R 18 and R 19 are taken together with adjacent carbon atoms. To form a substituted or unsubstituted carbocyclic ring)
  • R 16 represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy or a substituted or unsubstituted lower alkyl]], for example, 5-amino-2- (2-furyl) -7- [4- (2-hydroxy -2-methylpropyl) piperazyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine, 5-amino-2- (2-furyl) -7- [4- (3-hydroxy-3 -Methylpropyl) piperazyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine or the like; the agent for preventing and / or treating a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1).
  • R 15 is one CR 17A R 18A R 19A (wherein, R 17A represents hydroxy, hydroxy lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy or imidazo [1,2-a] pyridyl,
  • R 18A and R 19A are the same or different and each represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl, or R 18A and R 19A are substituted or substituted together with the adjacent carbon atom. (Forming an unsubstituted carbon ring).
  • R 2 ° represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted lower alkanol
  • R 21 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 22 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • X 3 is (wherein, R 24 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower ⁇ alkyl) nitrogen atom or CR 24 chronic musculoskeletal pain above (1), wherein the compound represented by the representative of the ' Preventive and / or therapeutic agents for presenting diseases.
  • W 2 represents a single bond, 0— or —S—
  • Z 1 represents a hydrogen atom, a halogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl, n2 represents an integer of 0 to 5); the agent for preventing and / or treating a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1), which is a compound represented by the formula (1):
  • R 26 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl
  • X 4 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 27 (where R 27 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted heteroalkyl group; (Representing unsubstituted aryl).
  • A is a compound represented by the following formula (1), which forms a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring together with two adjacent carbon atoms: Prevention and / or treatment of painful diseases.
  • R 29 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
  • R 3 ° is hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl Or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • R 31 is a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aryl
  • the preventive and / or therapeutic agent for the disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to (1).
  • R represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 33 and R 34 are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aryl,
  • R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 4 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the preventive and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1) which is a compound represented by:
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (XII)
  • R 41 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 42 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 43 represents hydroxy, halogen or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • X 5 is a nitrogen atom or an CH) compound represented by (e.g., 3- [2- (thiazol-2-I Rumechiru) - 3- Okiso-2,3-dihydro-pyridazin - 6-I le] -2 Or the agent for preventing or treating chronic musculoskeletal pain according to the above (1), which is -ferubirazolo [1,5-a] pyridin and the like.
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (XIII)
  • R 44 and R 45 are the same or different and represent a hydrogen atom, hydroxy, nitro nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy or substituted or unsubstituted aryl, Or R 44 and R 45 are taken together to form oxo, hydroxy imino imino or hydrazono,
  • R 46 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aryl.
  • R 47 , R 48 and R 49 are the same or different and represent hydroxy, halogen, nitro nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy or substituted or unsubstituted aryl,
  • X 6 is prevention and Z or therapeutic agent for diseases which present with chronic musculoskeletal pain (1), wherein the compound represented by an oxygen atom or a sulfur atom).
  • R is hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, Or substituted or unsubstituted amino,
  • R 51 represents a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy or substituted or unsubstituted amino,
  • R 52 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 53 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • X 7 and X 8 are the same or different and each represent a nitrogen atom or CH (eg, 5- [6-amino-8- (3-fluorophenyl) -9H-9-pryl]) -1-methyl-1,2-dihydro-2-pyrimidine or the like), which is an agent for preventing and / or treating a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1).
  • CH eg, 5- [6-amino-8- (3-fluorophenyl) -9H-9-pryl]
  • R represents a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 55 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (XV-A)
  • R M is as defined above
  • n3 represents an integer of 1 to 4,
  • R 8 ° represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) (for example, 5-amino-2- (2-furyl) -7- (2- ⁇ 4- [ 4- (2-methoxyethoxy) phenyl] piperazyl ⁇ ethyl) pyrazo [4,3-e] -l, 2,4-triazolo [1,5-c] pyrimidine etc. )
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (XVI):
  • R 56 represents a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl;
  • R 57 represents a hydrogen atom, a halogen, a substituted nitro, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl or a substituted or unsubstituted aryl.
  • R represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
  • R 59 and R 6 ° are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • X 9 and X 1Q are the same or different and each represents a nitrogen atom or CH].
  • R represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 63 and R 65 are the same or different and represent a hydrogen atom, cyano or phenylsulfol
  • R 64 represents a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino,
  • R 66 represents substituted or unsubstituted amino (for example, 2- (4,5-dihydrofuran-2-yl) -7-m-tolyl- [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyrimidine-5-ylamine and the like, wherein the agent is a prophylactic and / or therapeutic agent for the disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1).
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (XVIII) [Formula 22]
  • R 67 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 68 represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 69 and R 7Q are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino), and is a compound represented by the above (1) for preventing disease having chronic musculoskeletal pain and Z or Therapeutic agent.
  • R 71 represents cyano, carboxy or substituted or unsubstituted rubamoyl
  • R 72 is hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted Represents an aromatic heterocyclic group
  • R 73 and R 74 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), and is a compound represented by the above (1).
  • Z or therapeutic agent is the same or different and each represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), and is a compound represented by the above (1).
  • Z or therapeutic agent are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity is represented by the formula (XX)
  • R represents a hydrogen atom, hydroxy, halogen, benzyloxy, trifluoromethyloxy, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy,
  • R 7. And R 77 are the same or different and represent hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy,
  • R 78 is a hydrogen atom, halogen, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbol Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • a preventive and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above).
  • the preventive and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1), which is beryzyl-2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolinemethanol.
  • R 81 represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 82 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for the disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to (1) above.
  • R 81 is as defined above
  • n4 represents an integer of 1 to 4,
  • R 83 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) (for example, 5-amino-2- (2-furyl) -7- (2- ⁇ 4- [4 -(2-methoxyethoxy) phenyl] piperazyl ⁇ ethyl) imidazo [4,3-e] -l, 2,4-triazolo [1,5-c] pyrimidine, etc.
  • the preventive and / or therapeutic agent for the disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (1).
  • Diseases associated with fibromyalgia include fibromyalgia, chronic fatigue, myofascial pain, diffuse myofascial pain, systemic fibromyalgia, soft tissue rheumatism, non-articular rheumatism , Rheumatoid arthritis, primary fibromyalgia, secondary fibromyalgia, idiopathic muscle pain, chronic widespread musculoskeletal pain, low back pain, Lyme disease with fibromyalgia, systemic tendon muscle disorders and jaw Arthritis
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain according to the above (34), which is a selected disease.
  • a method for preventing and Z or treating a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain which comprises administering an effective amount of a salt to be administered.
  • a compound having an adenosine A receptor antagonistic activity or its pharmacological activity having an adenosine A receptor antagonistic activity or its pharmacological activity
  • the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain, which contains a salt acceptable as an active ingredient.
  • FIG. 1 shows the effect of Compound 2 on improving hyperalgesia in an acidic saline-induced hyperalgesia model.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the elapsed time (minutes) after administration of Compound 2 or the solvent.
  • FIG. 2 shows the effect of Compound 2 on the onset of hyperalgesia in an acidic saline solution-induced hyperalgesia model.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g)
  • the left bar graph shows the results of the solvent administration group
  • the right bar graph shows the results of the compound 2 administration group.
  • FIG. 1 A first figure.
  • the disease which is prevented or treated by the present invention and exhibits chronic musculoskeletal pain includes, for example, fibromyalgia (FMS; Fibromyalgia).
  • FMS fibromyalgia
  • fibromyalgia diseases related to fibromyalgia
  • diseases related to fibromyalgia include fibrositis, chronic fatigue (CFS; Chronic Fatigue Syndrome), and myofascial pain.
  • CFS chronic fatigue
  • MFPS Myofascial Pain Syndrome
  • Diffuse Myofascial Pain Syndrome generalized fibromyalgia (Generalized)
  • Fibrositis Soft Tissue Rheumatism, Non-Articular Rheumatism ( ⁇ articular Rheumatism), Rheumatoid Arthritis (Rheumatoid Arthritis), Primary Fibromyalgia (PFS; Primary Fibromyalgia Syndrome), Secondary Fibromyalgia ( Concomitant Fibromyalgia Syndrome) Idiopathic Muscle Pain Syndrome, Chronic Widespread Musculoskeletal Pain, Lower Back Pain, Lyme Disease with Fibromyalgia Generalized tendomyopathy), temporomandibular joint disorder (TMJD) and the like.
  • PFS Primary Fibromyalgia Syndrome
  • Secondary Fibromyalgia Syndrome Idiopathic Muscle Pain Syndrome, Chronic Widespread Musculoskeletal Pain, Lower Back Pain, Lyme Disease with Fibromyalgia Generalized tendomyopathy
  • TMJD temporomandibular joint disorder
  • Adenosine A receptor antagonism includes, for example, binding to adenosine A receptor,
  • adenosine interferes or prophylactically inhibits binding to adenosine A receptor
  • Compounds having adenosine A receptor antagonism include adenosine A receptor antagonism.
  • xanthine derivatives such as compound (I) or (X)
  • [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivatives such as compound (V), (VI) or (IX)
  • compound ( [1,2,4] Triazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives such as VII) or (VIII)
  • the following compounds are particularly preferred.
  • Examples of the lower alkyl moiety of the lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbol and lower alkanol include straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and specific examples include methyl and ethyl.
  • Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include butyl, aryl, methacryl, crotyl, 3-butyr, and 2-pentenyl. , 4-pentyl, 2-hexyl, 5-hexyl, 2-heptur, 2-otatur, etc. can give.
  • Examples of the lower alkynyl include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include ethur, propargyl, 2-butul, 3-butul, 2-pentynyl, and 4-pentynyl. 2-hexynole, 5-hexynole, 4-methynole-2-pentynole, 2-heptinyl. 2-octyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyls having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclobuteninole, cyclopenteninole, cyclohexeninole, cycloheptininole, cyclobutenitol, and the like.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples thereof include fuel, naphthyl, and anthryl.
  • aromatic heterocyclic group for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one selected atom, or a 3- to 8-membered ring is condensed.
  • pyridazyl -oxo oxopyridazyl
  • heterocyclic group examples include, in addition to the groups described in the definition of the aromatic heterocyclic group, an alicyclic heterocyclic group.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a nitrogen atom, an oxygen atom and A 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring
  • a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from the group consisting of a sulfur atom and a sulfur nuclear atom.
  • bilar thioviral
  • pyrrolidyl and piperidyl-containing pyridur.
  • Piberidyl imidazolidyl, thiazolidyl, morpholinyl with morpholinyl, thiomorpholinyl with thiomorpholinyl, homopyriduryl with homopiberidyl, tetrahydropyridinyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, oxazolinyl , Oxosazolidinyl, oxoxoxazolidinyl, oxaziazolinyl, oxorael, tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl, Dihydrobenzofuranyl, oxopyrazuryl, 2-oxopyrrolidinyl, dioxolanyl, 1,3-benzodi
  • heterocyclic ring formed by joining two carbon atoms adjacent to A examples include a 5-membered or 6-membered atom containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • Examples of the carbon ring formed by bonding two adjacent carbon atoms adjacent to A include a cycloalkene having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclobutene, cyclopentene, Cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten and the like can be mentioned.
  • Examples of the carbon ring formed together with adjacent carbon atoms include cycloalkanes and cycloalkenes having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cycloheptane. Cyclooctane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten and the like.
  • the substituents (A) in the substituted lower alkyl, the substituted lower alkoxy, the substituted lower alkanol, the substituted lower alkoxycarbyl, the substituted lower alkaryl and the substituted lower alkyl are the same or different, for example, 1
  • substituents such as hydroxy, nitro, canoleboxy, canerubamoyl, benzyloxy, phenoxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkanol, lower alkoxy. Examples thereof include carboyl, lower alkylamido-substituted dialkylamino and substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the nodogen, cycloalkyl, aryl and heterocyclic groups exemplified as the substituent (A) have the same meanings as described above, respectively, and include lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, lower alkylamino and dialkyl.
  • the lower alkyl portion of the lower alkylamino has the same meaning as the lower alkyl, and the two lower alkyl portions of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • the substituents in the substituted aryl and the substituted heterocyclic groups exemplified in the substituent (A) are the same or different and include, for example, substituents having 1 to 3 substituents. Examples of the substituent include the substituents exemplified for the group (C).
  • Examples of the substituent (a) in the substituted lower alkoxy exemplified as the substituent (A) include the same or different substituents having 1 to 3 substituents, specifically, halogen, hydroxy, Examples include carboxy, azide, lower alkoxy, lower alkoxycarbyl, and the like.
  • the halogen mentioned in the examples of the substituent (a) has the same meaning as described above, and the lower alkyl portion of lower alkoxy and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the substituent (B) in the substituted amino and the substituent rubamoyl includes the same or different substituents having 1 or 2 substituents, and specifically, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or Unsubstituted lower alkoxy and the like.
  • the lower alkyl and lower alkoxy exemplified in the substituent (B) are the same as defined above, and the substituents in the substituted lower alkyl and the substituted lower alkoxy exemplified in the substituent (B) are the same or different.
  • substituents having 1 to 3 substituents can be mentioned, and specific examples include the substituents exemplified in the above-mentioned substituent (a).
  • substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, a substituted carbocyclic ring formed with adjacent carbon atoms, a substituted carbon ring formed with A and two adjacent carbon atoms together
  • Substituent (C) in a substituted aryl, a substituted phenyl, a substituted naphthyl, a substituted heterocyclic group, a substituted aromatic heterocyclic group, and a substituted heterocyclic ring formed by joining two carbon atoms adjacent to A together are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, specifically, hydroxy, nitro, carboxy, sulfo, trifluoromethyl, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted aryl, aryloxy, aralkyl, aralkyloxy, lower alkanol, Lower alkanoyloxy
  • the lower alkyl moiety has the same meaning as the lower alkyl, and the halogen, lower alkenyl and lower alkyl have the same meanings as above.
  • the di-lower alkylamido-containing di-lower components may be the same or different.
  • the aryl moiety of aryl and aryloxy is the same as the above-mentioned aryl, and the aralkyl moiety of aralkyl and aralkyloxy includes, for example, benzyl, phenethyl and the like.
  • the aroyl portion of aroyl and aroyloxy include benzoyl and naphthoyl.
  • the arylalkyl moiety of the arylalkanoyloxy include benzyl, phenyl and the like.
  • substituents (c) in the substituted lower alkoxy and the substituted aryl shown in the examples of the substituent (C) are the same or different and have, for example, 1 to 3 substituents, specifically the substituent (a) And the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds having adenosine A receptor antagonism are the same or different and have, for example, 1 to 3 substituents, specifically the substituent (a) And the like.
  • Examples thereof include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, caro salts with organic amines, and amino acid addition salts.
  • Examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, and organic acid salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and methanesulfonate.
  • the pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
  • the physiologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium, tetramethylammonium, and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salts of organic amines include morpholine, ⁇ ⁇ Addition salts such as lysine and the like, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine and the like.
  • the compound (1), the compounds (V) to (XXI), the compound (XV-A) and the lig compound (XXI-A) are described in, for example, JP-B-47-26516, Journal of Ob J. Med. Chem., Volume 34, p.1431 (1991), Journal of Medicine, J. Med.
  • the target compound in each production method can be isolated and purified by subjecting it to a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography and the like.
  • Adenosine A such as compound (1), compounds (V) to (XXI), compound (XV-A), compound (XXI-A)
  • compound (1) compounds (V) to (XXI), compound (XV-A), compound (XXI-A)
  • adenosine A receptor antagonistic action When it is desired to obtain each salt of a compound having a receptor antagonistic action, compound (1), compound (V) to (XXI), compound (XV-A), compound (XXI-A), etc.
  • each of the compounds When each of the compounds is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and when obtained in the free form, compound (1), compounds (V) to (XXI), compound (XV- A) and compounds having adenosine A receptor antagonism such as compound (XXI-A)
  • compounds having an adenosine A receptor antagonistic activity such as compound (1), compounds (V) to (XXI), compound (XV-A), compound (XXI-A), and pharmacologically thereof.
  • Acceptable salt is water
  • adducts with various solvents, and these adducts can also be used in the preventive and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain of the present invention.
  • Adenosine A such as compound (1), compounds (V) to (XXI), compound (XV-A), compound (XXI-A)
  • Some compounds having 2A receptor antagonism may have stereoisomers such as optical isomers.All possible stereoisomers and their mixtures also exhibit the chronic musculoskeletal pain of the present invention. It can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I).
  • the acidic saline-induced hyperalgesic rat prepared above is placed in a stainless steel cage (750 x 210 x 170 mm), and is acclimated to the environment for at least 20 minutes before administration of the test compound (0 hour
  • the pain threshold (g) was measured at 0.5, 1, 1.5, 2 and 3 hours after administration.
  • test compound was used as a suspension of an aqueous solution of 0.5% methylcellulose (0.5% MC), and orally administered to the above-mentioned rats with hyperalgesia induced by physiological saline at a volume of 5 mL / kg (test compound administration group).
  • 0.5% MC aqueous solution was orally administered to the above-mentioned acidic saline-induced hyperalgesia rats at a volume of 5 mL / kg, respectively, to obtain a solvent administration group.
  • the test was carried out using 10 male SD rats (Sprague-Dawley rat, 6 weeks old at the start of the test). Under ether anesthesia, 100 L of physiological saline adjusted to pH 4 with acetic acid, Rats were injected twice into the right gastrocnemius muscle at 5 day intervals. The test compound or vehicle was repeatedly administered to the above rats at a volume of 5 mL / kg for 30 days 30 minutes after the second injection and once a day thereafter for a total of 10 days.
  • test compound was administered orally using a suspension of a 0.5% MC aqueous solution (the test compound administration group), and the solvent was administered orally using the 0.5% MC aqueous solution alone (the solvent administration group). ).
  • the pain threshold was similarly measured in normal rats, the pain threshold was around llg, and in the vehicle-administered group where only the vehicle was repeatedly administered, the pain threshold was greatly reduced to a value at which hyperalgesia was observed.
  • the test compound administration group to which compound 2 (3 mg / kg) was repeatedly administered such a decrease in the pain threshold was not observed, and the onset of hyperalgesia was suppressed.
  • a pharmacologically acceptable salt of has the effect of improving the onset of hyperalgesia and the effect of suppressing the onset of hyperalgesia. That is, adenosine A
  • the compound having a 2A receptor antagonistic action or a pharmacologically acceptable salt thereof would be useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases presenting with chronic musculoskeletal pain.
  • the salts can be used as such or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises, as an active ingredient, an effective amount of a compound having adenosine A receptor antagonism or
  • compositions are in unit dosage form suitable for rectal, oral or parenteral (including subcutaneous, intravenous and intramuscular) administration.
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • Oral liquid preparations such as, for example, suspensions and syrups, Water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, daricols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, strawberry flavor It can be produced using flavors such as peppermint and peppermint.
  • Powders, pills, capsules and tablets include excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricants such as magnesium stearate and talc; It can be produced using a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • An injection can be prepared using a carrier composed of distilled water, a salt solution, a dalkose solution, or a mixture of a salt water and a darcose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • the salt can be administered orally in the above-mentioned pharmaceutical form or parenterally as an injection or the like.
  • the effective dose and the number of administrations vary depending on the administration form, age, weight, and symptoms of the patient. It is appropriate to administer ⁇ 100 mgZ60 kgZ days, preferably 1-20 mgZ60 kgZ days once or several times a day.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following compositional power is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a compound having adenosine A receptor antagonism or a drug thereof for example, a compound having adenosine A receptor antagonism or a drug thereof
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease exhibiting chronic musculoskeletal pain which contains a physiologically acceptable salt as an active ingredient, and the like are provided.

Abstract

　例えば下記式(I)（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、－(CH2)n－R5または下記式(II)を表し、X1およびX2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す）で表されるキサンチン誘導体等のアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤を提供する。  

Description

明 細 書
慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤に関する。
背景技術
[0002] 慢性筋骨格痛 (Musculoskeletal Pain)は、筋骨格 (例えば筋肉、腱、靭帯、腱の付 着部、それらが隣接する軟組織等）におけるうずく痛み、圧痛、硬直等により特徴づ けられる慢性の疼痛であり、慢性筋骨格痛を呈する疾患としては、例えば線維筋痛 症（FMS； Fibromyalgia Syndrome)、線維筋痛症に関連する疾患等が知られて 、る [メ ルク 'インデックス、第 17版、 59章および 108章、アナルス'ォブ 'フアルマコセラピー（ Ann. Pharmacother.)、第 121卷、 .953-959 (1994年）等]。
[0003] 全身性慢性疼痛である線維筋痛症については、未だ発症原因および病態生理に 関して十分な解明がなされて!/ヽな 、が [エキスパート ·オピニオン ·オン ·インべスティ ゲーショナル 'ドラッグズ（Expert Opin. Investig. Drugs)、第 11卷、 p.1437- 1445 (2002 年) ]、痛みを感じる限界点 (痛覚閾値)が低ぐ米国リウマチ学会の指針 (米国リウマ チ学会分類基準 1990年； American College of Rheumatology 1990 Criteria for The Classification of Fibromyalgia)によると、広範囲にわたる体の痛み力 ¾ヶ月以上続き、 首や手足等の指定部位 18力所のうち押すと痛みがある箇所が 11力所以上ある場合、 この病気と診断される [アースライティス ·アンド ·リューマチズム（Arthritis Rheum.)、 第 33卷、 ρ.160-172 (1990年) ]。さらに、こわばり感、倦怠感、疲労感、体力消耗、睡 眠障害、抑うつ状態、不安箇所、自律神経失調、頭痛、過敏性腸炎、微熱、ドライア ィ等が伴う場合もある。他覚的所見としては「特異的圧痛点」（ッボのようなもの）を押 して診断されるが、全身が痛む時にはどこを押しても痛ぐはっきりしない場合もある（ メルク'インデックス、第 17版、 59章)。米国では、患者が人口の 2〜9%に達する一般 的な病気で、 20〜50歳の女性に多く発病する [カレント ·オピニオン ·イン ·サイキアトリ 一（Curr. Opin. Psychiatry)、第 13卷、 p.623- 628 (2000年）、アースライティス'アンド' リューマチズム（Arthritis Rheum.)、第 39卷、 ρ.19-28 (1990年）]。また、これらの治療 に鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、筋弛緩剤、アミトリプチリン (amitriptyline)等の 三環系の抗うつ剤、 SSRI (選択的セロトニン再取り込み阻害剤)等の抗うつ剤等が用 いられている。し力しながら、鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症剤では効果がみら れないことが多ぐ筋弛緩剤では高用量で限られた効果を示すことがあるが副作用が 著しぐ三環系の抗うつ剤、 SSRI等では限られた患者に適度の効果が見られるものの 、循環器系ゃ抗コリン様副作用により使用が限定され、未だ有効な治療法は見つか つて ヽな ヽ [エキスパート ·オピニオン ·オン'インべスティゲーショナル ·ドラッグズ ( Expert Opin. Investig. Drugs)、第 11卷、 p.1437-1445 (2002年）、アーカイブス 'ォブインターナル 'メディシン (Arc. Intern. Med.)、第 156卷、 p.1047- 1052 (1996年）、アナ ルス'ォブ 'フアルマコセラピー（Ann. Pharmacother.)、第 36卷、 p.707- 712 (2002年） 、アースライティス 'アンド'リューマチズム（Arth. Rheum.)、第 33卷、 p.1132 (1990年） ]。
また、線維筋痛症に関連する疾患としては、例えば結合組織炎（Fibrositis)、慢性 疲労症（CFS ; Chronic Fatigue Syndrome)、筋筋膜疼痛症（MFPS ; Myofascial Pain Syndrome)、びまん'性筋筋膜疼痛症 (Diffiise Myofascial Pain Syndrome)、全身'性結 合組織炎（Generalized Fibrositis)、軟組織リューマチ（Soft Tissue Rheumatism)、非 関節リューマチ（Non- articular Rheumatism) ,慢性関節リューマチ（Rheumatoid Arthritis)、原発性線維痛症（PFS; Primary Fibromyalgia Syndrome)、二次性線維筋 )甬;!正 (Concomitant Fibromyalgia Syndrome)^特発'性筋肉疼；)甬 ¾E (Idiopathic Muscle Pain Syndrome)、慢'性広範囲筋骨格痛（Chronic Widespread Musculoskeletal Pain) 、腰痛（Lower Back Pain)、線維筋痛症を伴うライム病（Lyme Disease)、全身性腱筋 阜舍' ((generalized Tendomyopathy)、顎関節症 (TMJD ;Temporomansibular Joint Disorder)等が知られている。これら線維筋痛症に関連する疾患は、いずれも線維筋 痛症と同じまたは類似の慢性の筋骨格疼痛を呈する疾患であり、それぞれの定義、 診断基準等が提唱されてはいるものの、線維筋痛症と臨床的に明確に区別されるに は至っておらず、重複または関連して発症することもある [メルク'インデックス、第 17 版、 59章および 108章、アナルス'ォブ 'フアルマコセラピー（Ann. Pharmacother.)、第 121卷、 .953-959 (1994年）]。 [0005] 一方、例えばキサンチン誘導体、 [1,2,4]トリァゾロ [1,5-c]ピリミジン誘導体、 [1,2,4]ト リアゾロ [1,5-a]ピリミジン誘導体等、多くの化合物が、アデノシン A 受容体拮抗作用
2A
を有する化合物として知られている（例えば US 5,484,920、 US 5,703,085、 WO 92/06976、 WO 94/01114、 US 5,565,460、 WO 98/42711、 WO 00/17201、 WO 99/43678、 WO 99/26627、 WO 01/92264、 WO 99/35147、 WO 00/13682、 WO 00/13681、 WO 00/69464、 WO 01/40230、 WO 01/02409、 WO 01/02400、 EP 1054012、 WO 01/62233、 WO 01/17999、 WO 01/80893、 WO 02/14282、 WO 01/97786、 WO 03/032996、 WO 03/048163、 WO 03/049164、 WO 03/049165等）。 しかし、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、例えば線維筋痛症 (FMS ;
2A
Fibromyalgia Syndrome)、線維筋痛症に関連する疾患等の慢性筋骨格痛を呈する 疾患の予防および Zまたは治療に有効であることは知られて 、な 、。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理
2A
学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防 および Zまたは治療剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、以下の（1)〜（37)に関する。
(1) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容さ
2A
れる塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは 治療剤。
(2) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、キサンチン誘導体である
2A
上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(3) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (I)
2A
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1 R2および R3は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケ -ルまたは低級アルキ-ルを表し、
R4はシクロアルキル、 -(CH )—R5 (式中、 R5は置換もしくは非置換のァリールまたは
2 n
置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す)または式 (II)
[化 2]
Figure imgf000005_0002
(式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを 表し、 Zは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表 す)を表し、
X1および X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す]で表されるキサ ンチン誘導体である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zま たは治療剤。
(4) X1および X2が酸素原子である上記（3)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の 予防および Zまたは治療剤。
(5) R4が式 (II)
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、
Figure imgf000006_0002
Υ2および Ζはそれぞれ前記と同義である）である上記（3)または (4)記載 の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Ζまたは治療剤。
(6) Υ1および Υ2が水素原子である上記（5)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の 予防および Ζまたは治療剤。
(7) Ζが置換もしくは非置換のァリールまたは式 (III)
[化 4]
Figure imgf000006_0003
(式中、 R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ またはアミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す)である上記（5)または（6)記載の慢性筋 骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(8) Zが式 (IV)
[化 5]
Figure imgf000006_0004
(式中、 R7、 R8および ITの少なくとも一つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し 、それ以外は水素原子を表し、 R1Qは水素原子または低級アルキルを表す)または式
(III)
[化 6]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R6および mはそれぞれ前記と同義である）である上記（5)または（6)記載の慢 性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(9) R1および R2がェチルである上記（3)〜（8)のいずれかに記載の慢性筋骨格痛 を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(10) R3カ^チルである上記（3)〜（9)の 、ずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈す る疾患の予防および Zまたは治療剤。
(11) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (1)
2A
[化 7]
Figure imgf000007_0002
で表される化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および
Zまたは治療剤。
(12) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (V)
2A
[化 8]
Figure imgf000008_0001
[式中、 R11は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表し、
R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R13は水素原子、ハロゲンまたは— WR14 (式中、 Wは— 0—または— S—を表し、 R14は 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の複素環基を表す)を表し、
Q1は水素原子または 3, 4—ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物（例えば、 5-ァミノ- 7- (4-ベンゾピペラジ-ル )-2- (2—フリル) [1,2,4]トリァゾロ [1,5- c]ピリミジン等 )である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(13) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (VI)
2A
[化 9]
Figure imgf000008_0002
[式中、 RUAは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基を表し、
R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置 換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
nlおよび mlは同一または異なって 0〜4の整数を表し、
Q1Aは水素原子または 3, 4—ジメトキシベンジルを表し、
R15は水素原子、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基また は- CI^VV9 (式中、 R17、 R18および R19は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ 、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換 もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R18 と R19が隣接する炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環を形成する） を表し、
R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表 す]で表される化合物（例えば、 5-ァミノ- 2- (2—フリル)- 7- [4- (2-ヒドロキシ- 2-メチル プロピル)ピペラジ-ル )[1,2,4]トリァゾロ [1,5- c]ピリミジン、 5-ァミノ- 2- (2—フリル )-7- [4- (3-ヒドロキシ- 3-メチルプロピル)ピペラジ-ル )[1,2,4]トリァゾロ [1,5- c]ピリミジ ン等)である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療 剤。
(14) R15が一 CR17AR18AR19A (式中、 R17Aはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ [1,2-a]ピリジルを表し、
R18Aおよび R19Aは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル または置換もしくは非置換のァリールを表すか、または R18Aと R19Aが隣接する炭素原 子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環を形成する）である上記（13)記載の 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(15) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (VII)
2A
[化 10]
Figure imgf000010_0001
[式中、 R2°は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置 換の低級アルカノィルを表し、
R21は置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R22は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表し、
W1は単結合、— 0—、— S—、— S(=0)—、 -S(=0)—または— NR23— (式中、 R23は
2
水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)を表し、
X3は窒素原子または CR24 (式中、 R24は水素原子または置換もしくは非置換の低級ァ ルキルを表す)を表す]で表される化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈 する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(16) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (VIII)
[化 11]
Figure imgf000010_0002
(式中、 Bはフリルまたはチェ-ルを表し、
W2は単結合、 0—または—S—を表し、
Z1は水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 n2は 0〜5の整数を表す)で表される化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈 する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(17) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (IX)
2A
[化 12]
Figure imgf000011_0001
[式中、 5は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表し、
R26は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X4は酸素原子、硫黄原子または NR27 (式中、 R27は水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のァリ ールを表す)を表し、
Aは隣接する 2個の炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の炭素環または置 換もしくは非置換の複素環を形成する]で表される化合物である上記（1)記載の慢性 筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(18) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (X)
2A
[化 13]
Figure imgf000012_0001
(式中、 8は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしく は非置換のァミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R29は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロ アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を表し、
R3°は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を 表し、
R31は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表し W3は—CH CH 0"1=0"[—またはーじ=じーを表す）で表される化合物でぁる上
2 2 一
記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(19) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XI)
[化 14]
Figure imgf000012_0002
(式中、 R は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R33および R34は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のァリールを表し、
R35、 R36、 R37、 R38、 R39および R4°は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換 の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す)で表される化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予 防および Zまたは治療剤。
[0018] (20) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XII)
[化 15]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R41は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R42は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表 し、
R43はヒドロキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
X5は窒素原子または CHを表す)で表される化合物（例えば、 3-[2- (チアゾール -2-ィ ルメチル)- 3-ォキソ -2,3-ジヒドロピリダジン- 6-ィル] -2-フエ-ルビラゾロ [1,5- a]ピリジ ン等)である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療 剤。
[0019] (21) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XIII)
2A
[化 16]
Figure imgf000014_0001
(式中、 R44および R45は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、シァ入ニトロ、置 換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換 もしくは非置換のァリールを表す力、または R44と R45が一緒になつてォキソ、ヒドロキシ イミ入ィミノまたはヒドラゾノを形成し、
R46は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表し
R47、 R48および R49は同一または異なってヒドロキシ、ハロゲン、シァ入ニトロ、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしく は非置換のァリールを表し、
X6は酸素原子または硫黄原子を表す)で表される化合物である上記（1)記載の慢性 筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(22) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XIV)
[化 17]
Figure imgf000014_0002
(式中、 R は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のアミノを表し、
R51は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、
R52は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換 もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R53は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を 表し、
X7および X8は同一または異なって窒素原子または CHを表す)で表される化合物 (例 えば 5- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェ-ル )-9H- 9-プリ-ル]- 1-メチル -1,2-ジヒドロ- 2- ピリミジン等)である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまた は治療剤。
[0021] (23) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XV)
2A
[化 18]
Figure imgf000015_0001
(式中、 R は置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
W4は単結合または C(=0)—を表す)で表される化合物である上記（1)記載の慢性 筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[0022] (24) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XV-A)
2A
[化 19]
Figure imgf000016_0001
(式中、 RMは前記と同義であり、
n3は 1〜4の整数を表し、
R8°は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で 表される化合物（例えば 5-ァミノ- 2- (2-フリル)- 7- (2- {4- [4- (2-メトキシエトキシ)フエ- ル]ピペラジ-ル }ェチル)ピラゾ口 [4,3-e]-l,2,4-トリァゾロ [1,5-c]ピリミジン等）である 上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(25) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XVI)
2A
[化 20]
Figure imgf000016_0002
[式中、 R56は水素原子、ハロゲン、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換 もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
R57は水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換 もしくは非置換のァリールを表し、 R は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換 もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R59および R6°は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
W5は単結合、— S—、— N(R61)— (式中、 R61は水素原子または置換もしくは非置換の 低級アルキルを表す）、— CH CH —、 — CH = CH—、— C = C—または— 0—を表し
2 2 ―
X9および X1Qは同一または異なって窒素原子または CHを表す]で表される化合物で ある上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[0024] (26) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XVII)
2A
[化 21]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R63および R65は同一または異なって水素原子、シァノまたはフエニルスルホ-ルを表 し、
R64は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳 香族複素環基または置換もしくは非置換のアミノを表し、
R66は置換もしくは非置換のアミノを表す)で表される化合物（例えば 2-(4,5-ジヒドロフ ラン- 2-ィル) -7- m-トリル- [1,2,4]トリァゾロ [1,5- a]ピリミジン- 5-ィルァミン等）である上 記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[0025] (27) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XVIII) [化 22]
(XVIII)
Figure imgf000018_0001
(式中、 R67は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表し、
R68は置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R69および R7Qは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換のアミノを表 す)で表される化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防およ び Zまたは治療剤。
[0026] (28) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物力 式 (XIX)
[化 23]
Figure imgf000018_0002
(式中、 R71はシァノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換の力ルバモイルを表し、 R72は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置 換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R73および R74は同一または異なって置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは 非置換の複素環基を表す)で表される化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を 呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[0027] (29) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XX)
2A
[化 24]
Figure imgf000019_0001
[式中、 R は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルォキシ、トリフルォロメチルォ キシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキ シを表し、
R7。および R77は同一または異なってヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級 アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
R78は水素原子、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も しくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の複素環基を表し、
- C(=XU)-は- C(=0)-、 -C(=S)-または- CH -を表す]で表される化合物である上記（1
2
)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(30) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物力 （-)-(llS,2' R)- α - 2-ピ
2Α
ベリジ-ル -2,8-ビス (トリフルォロメチル) -4-キノリンメタノールである上記（1)記載の 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Ζまたは治療剤。
(31) アデノシン Α 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (XXI)
2A
[化 25]
82— W6—
Figure imgf000019_0002
(式中、 R81は置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル または置換もしくは非置換の複素環基を表し、
W6は単結合または— C(=0)—を表し、
R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[0029] (32) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物力 式 (XXI-A)
2A
[化 26]
Figure imgf000020_0001
(式中、 R81は前記と同義であり、
n4は 1〜4の整数を表し、
R83は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で 表される化合物（例えば 5-ァミノ- 2- (2-フリル)- 7- (2- {4- [4- (2-メトキシエトキシ)フエ- ル]ピペラジ-ル }ェチル)イミダゾ [4,3-e]-l,2,4-トリァゾロ [1,5-c]ピリミジン等）で表さ れる化合物である上記（1)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまた は治療剤。
[0030] (33) 慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症である上記（1)〜（32)の 、ずれ 力に記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
(34) 慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症に関連する疾患である上記（1) 〜（32)の 、ずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治 療剤。
(35) 線維筋痛症に関連する疾患が、結合組織炎、慢性疲労症、筋筋膜疼痛症、 びまん性筋筋膜疼痛症、全身性結合組織炎、軟組織リューマチ、非関節リューマチ 、慢性関節リューマチ、原発性線維筋痛症、二次性線維筋痛症、特発性筋肉疼痛症 、慢性広範囲筋骨格痛、腰痛、線維筋痛症を伴うライム病、全身性腱筋障害および 顎関節症力 選ばれる疾患である上記 (34)記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予 防および Zまたは治療剤。
[0031] (36) アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容
2A
される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防お よび Zまたは治療方法。
(37) 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための 、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される
2A
塩の使用。
発明の効果
[0032] 本発明により、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的
2A
に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および ,または治療剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0033] [図 1]酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルにおける化合物 2による痛覚過敏の改善 効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値 (g)、横軸は化合物 2または溶媒投与後の 経過時間 (分)を表す。
[図 2]酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルにおける化合物 2による痛覚過敏の発症 抑制効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値 (g)、左の棒グラフは溶媒投与群、右 の棒グラフは化合物 2投与群でのそれぞれの結果を表す。
符号の説明
[0034] 図 1
♦一：化合物 2投与群（10 mg/kg)
ー參一：化合物 2投与群 (5 mg/kg)
〇一：溶媒投与群
発明を実施するための最良の形態 [0035] 本発明で予防または治療される慢性筋骨格痛を呈する疾患 (Musculoskeletal Pain Syndromes)としては、例えば線維筋痛症（FMS； Fibromyalgia
Syndrome)、線維筋痛症に関連する疾患等があげられ、線維筋痛症に関連する疾患 としては、例えば結合組織炎（Fibrositis)、慢性疲労症（CFS ; Chronic Fatigue Syndrome)、筋筋膜疼痛症（MFPS ; Myofascial Pain Syndrome)、びまん性筋筋膜疼 痛症（Diffiise Myofascial Pain Syndrome)、全身性結合糸且織炎（Generalized
Fibrositis)、軟組織リューマチ（Soft Tissue Rheumatism) ,非関節リューマチ（Νοη articular Rheumatism)、慢性関節リューマチ（Rheumatoid Arthritis)、原発性線維痛 症（PFS; Primary Fibromyalgia Syndrome) ,二次'性線維筋痛症（Concomitant Fibromyalgia Syndrome)^特発'性筋肉疼痛症 (Idiopathic Muscle Pain Syndrome)、慢 性広範囲筋骨格痛（Chronic Widespread Musculoskeletal Pain)、腰痛（Lower Back Pain)、線維筋痛症を伴うライム病（Lyme Disease)、全身性腱筋障害（Generalized Tendomyopathy)、顎関節症（TMJD； Temporomans¾ular Joint Disorder)等があげら れる。
[0036] アデノシン A 受容体拮抗作用としては、例えばアデノシン A 受容体へ結合する、
2A 2A またはアデノシンのアデノシン A 受容体への結合を妨害もしくは予防的に阻害する
2A
ことにより、アデノシンが関与する生理作用の少なくともひとつを阻害、抑制または停 止させる作用等があげられる。
アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物としては、アデノシン A 受容体拮抗
2A 2A
作用を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば US 5,484,920、 US 5,703,085、 WO 92/06976、 WO 94/01114、 US 5,565,460、 WO 98/42711、 WO 00/17201、 WO 99/43678、 WO 99/26627、 WO 01/92264、 WO 99/35147、 WO 00/13682、 WO 00/13681、 WO 00/69464、 WO 01/40230、 WO 01/02409、 WO 01/02400、 EP 1054012、 WO 01/62233、 WO 01/17999、 WO 01/80893、 WO 02/14282、 WO 01/97786、 WO 03/032996、 WO 03/048163、 WO 03/049164、 WO 03/049165等に記載の化合物があげられる。具体的には、例えば上記の式 (1)、式 (V) 〜(XXI)、式 (XV-A)および式 (XXI-A)で表される化合物（以下、それぞれ化合物 (1)、 化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)およびィ匕合物 (XXI-A)という）、（-Hl lS ' R)- ^ -2-ピベリジ-ル -2 ,8-ビス (トリフルォロメチル) -4-キノリンメタノール等があげられる。 中でも化合物 (I)または (X)のようなキサンチン誘導体、化合物 (V)、（VI)または (IX)のよ うな [1,2,4]トリァゾロ [1,5-c]ピリミジン誘導体、化合物 (VII)または (VIII)のような [1,2,4]ト リアゾロ [1,5-a]ピリミジン誘導体等が好ましぐ特に下記の化合物等が好ましい。
[化 27]
Figure imgf000023_0001
[0038] 式 (I)〜(XXI)、式 (XV-A)および式 (XXI-A)の各基の定義において、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ- ルおよび低級アルカノィルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状 の炭素数 1〜8のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプ ロピノレ、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチノレ、ネオペンチル、へ キシル、ヘプチル、ォクチル等があげられる。
[0039] 低級ァルケ-ルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜8のァルケ-ルが あげられ、具体的にはビュル、ァリル、メタクリル、クロチル、 3-ブテュル、 2-ペンテ- ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-ヘプテュル、 2-オタテュル等が あげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜8のアルキニルが あげられ、具体的にはェチュル、プロパルギル、 2-ブチュル、 3-ブチュル、 2-ペンチ -ノレ、 4-ペンチ-ノレ、 2-へキシュノレ、 5-へキシュノレ、 4-メチノレ- 2-ペンチ-ノレ、 2-へ プチニル。 2-ォクチ-ル等があげられる。
[0040] シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキルがあげられ、具体的 にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル 、シクロォクチル等があげられる。
シクロアルケ-ルとしては、例えば炭素数 4〜8のシクロアルケ-ルがあげられ、具体 的にはシクロブテニノレ、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シクロへプテニノレ、シク 口オタテュル等があげられる。
[0041] ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
ァリールとしては、例えば炭素数 6〜14のァリールがあげられ、具体的にはフエ-ル 、ナフチル、アントリル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジ ル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ォキソピリダジ -ル、キノリル、イソキノリ ル、フタラジュル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリ ル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェニル、フリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チア ジァゾリル、ォキソォキサジァゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、 2-ォキ ソベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ-ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリア ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、プリニル、ジベンゾフラ -ル、イミダゾ [1,2-a]ピリジル等があげられる。
[0042] 複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基の定義であげた基に加え、脂環式 複素環基があげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力ゝら選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式 複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および 硫黄原子力ゝら選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげ られ、具体的にはビラ-ル、チォビラ-ル、ピロリジ -ル、ピペリジ入ピぺラジュル、ピ ベリジ-ル、イミダゾリジ -ル、チアゾリジ -ル、モルホリ入モルホリニル、チオモルホ リ入チオモルホリニル、ホモピベリジ入ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジニル、ジ ヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ォキサゾリニル、ォキ サゾリジニル、ォキソォキサゾリジニル、ォキサジァゾリニル、ォキソラエル、テトラヒド ロフラニル、テトラヒドロビラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ォキソピぺラジュル、 2-ォキ ソピロリジニル、ジォキソラニル、 1,3-ベンゾジォキソリル、 1,4-ベンゾジォキサニル、 3,4-ジヒドロ- 2H-1 ,5-ベンゾジォキセピニル、ベンゾピラニル、ベンゾジヒドロピラニル 、ペルヒドロジァゼピ -ル、ペルヒドロジァゾシ -ル、ペルヒドロジァゾ二-ル等があげ られる。
[0043] Aと隣接する 2個の炭素原子が一緒になつて形成される複素環としては、例えば窒 素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員また は 6員の単環性複素環、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で、例えば窒素原 子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性複素 環等があげられ、具体的にはピロール、ピラン、チォピラン、ピリジン、チアゾール、ィ ミダゾール、ピリミジン、トリアジン、インドール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピロリン、 テトラヒドロピリジン、テトラヒドロビラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等 があげられる。
[0044] Aと隣接する隣接する 2個の炭素原子が一緒になつて形成される炭素環としては、 例えば炭素数 4〜8のシクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブテン、シクロ ペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン等があげられる。
隣接する炭素原子と一緒になつて形成される炭素環としては、例えば炭素数 4〜8 のシクロアルカン、シクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブタン、シクロペン タン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロ才クタン、シクロブテン、シクロペンテン、 シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン等があげられる。 [0045] 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノィル、置換低級アルコ キシカルボ-ル、置換低級ァルケ-ルおよび置換低級アルキ-ルにおける置換基 (A)としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的に はヒドロキシ、シァ入ニトロ、カノレボキシ、力ルバモイル、アミ入ベンジルォキシ、フエ ノキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アル カノィル、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルアミ入ジ低級アルキルアミ入置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。
[0046] 置換基 (A)の例示であげたノヽロゲン、シクロアルキル、ァリールおよび複素環基はそ れぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカル ボニル、低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記 低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルァミノの 2個の低級アルキル部分は同一 でも異なっていてもよい。
[0047] 置換基 (A)の例示であげた置換ァリールおよび置換複素環基における置換基として は、同一または異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的には後記の 置換基 (C)の例示であげる置換基等があげられる。
置換基 (A)の例示であげた置換低級アルコキシにおける置換基 (a)としては、同一ま たは異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキ シ、アミ入カルボキシ、アジド、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル等があげ られる。置換基 (a)の例示であげたハロゲンは前記と同義であり、低級アルコキシおよ びは低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義で ある。
[0048] 置換ァミノおよび置換力ルバモイルにおける置換基 (B)としては、同一または異なつ て置換数 1または 2の置換基があげられ、具体的には置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等があげられる。
置換基 (B)の例示であげた低級アルキルおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と 同義であり、置換基 (B)の例示であげた置換低級アルキルおよび置換低級アルコキ シにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげ られ、具体的には前記置換基 (a)の例示であげた置換基等があげられる。 [0049] 置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、隣接する炭素原子と一緒になつて形 成される置換炭素環、 Aと隣接する 2個の炭素原子が一緒になつて形成される置換炭 素環、置換ァリール、置換フ ニル、置換ナフチル、置換複素環基、置換芳香族複 素環基および Aと隣接する 2個の炭素原子が一緒になつて形成される置換複素環に おける置換基 (C)としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の、具体的にはヒ ドロキシ、ニトロ、アミ入カルボキシ、スルホ、トリフルォロメチル、ハロゲン、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、低 級アルキルアミ入ジ低級アルキルアミ入置換もしくは非置換のァリール、ァリールォ キシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、低級アルカノィル、低級アルカノィルォキシ、ァ ロイル、ァロイルォキシ、ァリールアルカノィルォキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低 級アルキル力ルバモイル、ジ低級アルキル力ルバモイル、低級アルコキシスルホ -ル 、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
[0050] 置換基 (C)の例示であげた低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミ入ジ 低級アルキルアミ入低級アルカノィル、低級アルカノィルォキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ル、低級アルキル力ルバモイル、ジ低級アルキル力ルバモイル、低級アルコキ 低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルお よび低級アルキ-ルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミ入ジ低級ァ 分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。ァリールおよびァリールォキシのァリー ル部分は前記ァリールと同義であり、ァラルキルおよびァラルキルォキシのァラルキ ル部分としては、例えばベンジル、フエネチル等があげられる。ァロイルおよびァロイ ルォキシのァロイル部分としては、例えばべンゾィル、ナフトイル等があげられる。ァリ 一ルアルカノィルォキシのァリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フエネチ ル等があげられる。
[0051] 置換基 (C)の例示であげた置換低級アルコキシおよび置換ァリールにおける置換 基 (c)としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の、具体的には前記置換基 (a) の例示であげた置換基等があげられる。 アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される塩としては
2A
、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付カロ 塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
[0052] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される酸付加塩
2A
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ マル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬 理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金 属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛 塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥム塩としては、例えばアンモ-ゥ ム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付 加塩としては、モルホリン、ピぺリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容される アミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フエ-ルァラニン等の付加塩があげられる
[0053] 化合物 (1)、化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)およびィヒ合物 (XXI-A)は、それぞれ 例えば特公昭 47-26516号公報、ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)、第 34卷、 p.1431 (1991年）、ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)、第 36卷、 p.1333 (1993年）、 WO 92/06976、特開平 6- 211856号公報、 特開平 6- 239862号公報、 WO 95/23165、特開平 6- 16559号公報、 WO 94/01114、 WO 99/12546、 WO 99/35147、 US 5,484,920、 US 5,703,085、 WO 92/06976、 WO 94/01114、 US 5,565,460、 WO 98/42711、 WO 00/17201、 WO 99/43678、 WO 99/26627、 WO 01/92264、 WO 99/35147、 WO 00/13682、 WO 00/13681、 WO 00/69464、 WO 01/40230、 WO 01/02409、 WO 01/02400、 EP 1054012、 WO
01/62233、 WO 01/17999、 WO 01/80893、 WO 02/14282、 WO 01/97786、 WO 03/032996、 WO 03/048163、 WO 03/049164、 WO 03/049165等に開示された方法 でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有 機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、 各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
[0054] 化合物 (1)、化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)、化合物 (XXI-A)等のアデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物のそれぞれ塩を取得したいとき、化合物 (1)、化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)、化合物 (XXI-A)等のアデノシン A 受容体拮抗作用を有
2A
する化合物がそれぞれ塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよぐまた、 遊離の形で得られる場合には、化合物 (1)、化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)、化合 物 (XXI-A)等のアデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物をそれぞれ適当な溶
2A
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基をカ卩えて塩を形成させればょ 、。
[0055] また、化合物 (1)、化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)、化合物 (XXI-A)等のアデノシ ン A 受容体拮抗作用を有する化合物およびその薬理学的に許容される塩は、水ま
2A
たは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の慢性 筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤に用いることができる。
化合物 (1)、化合物 (V)〜(XXI)、化合物 (XV-A)、化合物 (XXI-A)等のアデノシン A
2A 受容体拮抗作用を有する化合物の中には光学異性体等の立体異性体が存在し得 るものもある力 全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の慢性筋 骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤に用いることができる。
[0056] 化合物 (I)の具体例を表 1に示す。
[表 1]
化合物番号
Figure imgf000030_0001
[0057] 以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
謝列 ί :ラット 、咼 モデルに: ける^ ¾己 ！^乍 ffl
慢性筋骨格痛を呈する疾患のモデルとして知られて 、るマッスル&ナーブ (Muscle
& Nerve)、第 24卷、 p.37-46 (2001年）に記載の方法に若干の改良を加え、酸性生 理食塩液誘発痛覚過敏モデルを作製した。
[0058] 試験には、雄性 SD系ラット（Sprague-Dawley rat,試験開始時 6週齢）を用いた。ェ 一テル麻酔下で、酢酸を用いて pH4に調整した生理食塩液 100 Lを、ラットの右側 腓腹筋に 5日間隔で 2回注射した。 2回目の注射から 10および 11日後に、以下の試験 を行った。なお下記の方法により痛覚閾値 (g)を算出し、 50%痛覚閾値が 4g未満を示 すラット (酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラット)を、 1群 6匹で試験に用いた。なお、正 常ラットの痛覚閾値は llg前後であった。
上記で作成した酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットをステンレス製のケージ (幅 750 X奥行き 210 X高さ 170mm)に入れ、少なくとも 20分間環境に慣らした後、試験化 合物の投与前 (0時間とする）、投与の 0.5時間後、 1時間後、 1.5時間後、 2時間後およ び 3時間後にそれぞれ痛覚閾値 (g)を測定した。
試験化合物は 0.5%メチルセルロース（0.5%MC)水溶液の懸濁液として用い、上記酸 性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットに 5mL/kgの容量で経口投与した (試験化合物投 与群)。別途、上記酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットに、それぞれ 0.5%MC水溶液 のみを 5mL/kgの容量で経口投与し、溶媒投与群とした。
[0059] 痛覚過敏の評価は von Frey試験 (von Frey test)により行 、、結果を痛覚閾値 (g)と し飞 し 7こ。つまり、 von Frey filament (商品名： touch test sensory evaluator、型 ¾=: model 58011)を用いて、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットの酢酸を注射された右 側の足に機械的な触刺激を与え、足を引っ込める荷重を測定し、 W. J. Dixonの up down法 [ァ -ュアル ·レビュ^ ~ ·ォブ ·ファーマコロジ^ ~ ·アンド'トキシコロジー（Annual Review of Pharmacology and Toxicology)、第 20卷、 p.441- 462 (1980年） ]に従って痛 覚閾値 (g)を算出した。その結果を図 1に示す。
上記の結果、以下のことが判明した。
化合物 2を経口投与した試験化合物投与群 (5および 10 mg/kg)において、溶媒投 与群と比較して、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルで認められる痛覚閾値が大 きく増加した。つまり、化合物 2の投与により痛覚過敏が著しく改善された。
[0060] 試,験例 2：ラット痛 ϋ咼敏モデルにおける疼痛発症 制作用
以下の実験は、試験例 1に記載した方法に準じて行った。
試験は、雄性 SD系ラット（Sprague-Dawley rat、試験開始時 6週齢）を用い、 1群 10匹 で行った。エーテル麻酔下で、酢酸を用いて pH4に調整した生理食塩液 100 Lを、 ラットの右側腓腹筋に 5日間隔で 2回注射した。 2回目の注射から 30分後およびその 後 1日 1回、合計 10日間、試験化合物または溶媒を上記ラットに 5mL/kgの容量で反 復投与した。
試験化合物の投与は 0.5%MC水溶液の懸濁液を用いて経口投与により行!、 (試験 化合物投与群）、溶媒の投与は 0.5%MC水溶液のみを用いて経口投与により行った（ 溶媒投与群)。
[0061] 最終投与の翌日に、試験例 1に記載した von Frey試験と同様にして、痛覚閾値 (g) を測定した。測定は、上記ラットをステンレス製のケージ (幅 750 X奥行き 210 X高さ 170mm)に入れ、少なくとも 20分間環境にならした後に行った。その結果を図 2に示 す。上記の結果、以下のことが判明した。
正常ラットで同様に痛覚閾値を測定した場合、痛覚閾値は llg前後であり、溶媒の みを反復投与した溶媒投与群では、痛覚過敏を発症したと認められる値まで痛覚閾 値が大きく低下した。一方、化合物 2 (3mg/kg)を反復投与した試験化合物投与群で はこのような痛覚閾値の低下は認められず、痛覚過敏の発症が抑制された。
以上の試験例の結果から、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはそ
2A
の薬理学的に許容される塩は、発症した痛覚過敏を改善する効果および痛覚過敏 の発症を抑制する効果を有することが判明した。つまり、アデノシン A
2A受容体拮抗作 用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、慢性筋骨格痛を呈する 疾患の予防および Zまたは治療剤として有用であることが示唆された。
[0062] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される
2A
塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物 は、活性成分として、有効な量のアデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物また
2A
はその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製 造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈 内および筋肉内を含む)等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望まし い。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容さ れる担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、 水、シユークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プ ロピレンダリコール等のダリコール類、ゴマ油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒド ロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフ レーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクト ース、グルコース、シユークロース、マン-トール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソ ーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビュルアルコー ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面 活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投 与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル 剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
[0063] また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、ダルコース溶液または塩水とダルコース溶液の 混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助 剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される
2A
塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することがで き、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により 異なるが、 l〜100mgZ60kgZ日、好ましくは l〜20mgZ60kgZ日を一日一回または 数回に分けて投与するのが適当である。
[0064] 以下に、実施例によって本発明の様態を説明する。
実施例 1
[0065] 錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物 1の 40g、ラタトース 286.8gおよび馬鈴薯でん粉 60gを混合し、これにヒドロキ シプロピルセルロースの 10%水溶液 120gをカ卩える。この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1.2gを加えて混合し、径 8mmの杵を持った打錠機 (菊水社製 RT- 15型)で打錠を行つ て、錠剤（1錠あたり活性成分 20mgを含有する）を得る。
処方 化合物 1 20 mg ラタトース 143. 4mg
馬鈴薯でん粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
200 mg
実施例 2
[0066] カプセル剤
常法により、次の組成力もなるカプセル剤を調製する。
化合物 2の 200g、アビセル 995gおよびステアリン酸マグネシウム 5gを常法により混合 する。この混合物をカプセル充填機 (Zanasi社製、 LZ-64型）により、ハードカプセル 4 号（1カプセルあたり 120mg容量）に充填し、カプセル剤（1カプセルあたり活性成分 20mgを含有する）を得る。
処方 化合物 2 20 mg
アビセル 99. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
120 mg
実施例 3
[0067] 注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物 3の lgを精製ダイズ油 100gに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび注射用 グリセリン 25gをカ卩える。この混合物を常法により注射用蒸留水で lOOOmLとして練合' 乳化する。得られた分散液を 0.2 mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用 いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアル あたり活性成分 2mgを含有する）を得る。
処方 化合物 3 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
Figure imgf000035_0001
2. OOmL
産業上の利用可能性
本発明により、例えばアデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬
2A
理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予 防および Zまたは治療剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
[1] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される
2A
塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治 療剤。
[2] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、キサンチン誘導体である請求の
2A
範囲 [1]記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[3] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が、式 (I)
2A
[化 28]
Figure imgf000036_0001
[式中、 R1 R2および R3は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケ -ルまたは低級アルキ-ルを表し、
R4はシクロアルキル、 -(CH )—R5 (式中、 R5は置換もしくは非置換のァリールまたは
2 n
置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す)または式 (II)
[化 29]
Figure imgf000036_0002
(式中、 γ1および γ2は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを 表し、 zは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表 す)を表し、 x1および x2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す]で表されるキサ ンチン誘導体である請求の範囲 [1]記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および
Zまたは治療剤。
[4] X1および X2が酸素原子である請求の範囲 [3]記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の 予防および Zまたは治療剤。
[5] R4が式 (II)
[化 30]
Figure imgf000037_0001
(式中、
Figure imgf000037_0002
Υ2および Ζはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 [3ほたは [4] 記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Ζまたは治療剤。
[6] Υ1および Υ2が水素原子である請求の範囲 [5]記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の 予防および Ζまたは治療剤。
[7] Ζが置換もしくは非置換のァリールまたは式 (III)
[化 31]
Figure imgf000037_0003
(式中、 R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ またはアミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す)である請求の範囲 [5]または [6]記載の慢 性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
Zが式 (IV)
[化 32]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R7、 R8および R9の少なくとも一つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し 、それ以外は水素原子を表し、 R1Qは水素原子または低級アルキルを表す)または式 (III)
[化 33]
Figure imgf000038_0002
(式中、 R6および mはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 [5ほたは [6]記載 の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[9] R1および R2がェチルである請求の範囲 [3]〜[8]の 、ずれかに記載の慢性筋骨格痛 を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[10] R3カ チルである請求の範囲 [3]〜[9]の 、ずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する 疾患の予防および Zまたは治療剤。
[11] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物が式 (1)
2A
[化 34]
Figure imgf000039_0001
である請求項 [l]記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[12] 慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症である請求の範囲 [1]〜[11]のいずれか に記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤。
[13] 慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症に関連する疾患である請求の範囲 [1]〜
[12]のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤
[14] 線維筋痛症に関連する疾患が、結合組織炎、慢性疲労症、筋筋膜疼痛症、びまん 性筋筋膜疼痛症、全身性結合組織炎、軟組織リューマチ、非関節リューマチ、慢性 関節リューマチ、原発性線維筋痛症、二次性線維筋痛症、特発性筋肉疼痛症、慢性 広範囲筋骨格痛、腰痛、線維筋痛症を伴うライム病、全身性腱筋障害および顎関節 症力 選ばれる疾患である請求の範囲 [13]記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予 防および Zまたは治療剤。
[15] アデノシン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される
2A
塩の有効量を投与することを特徴とする慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Z または治療方法。
[16] 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための、アデノ シン A 受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009145289A1 (ja) 2008-05-29 2009-12-03 協和発酵キリン株式会社 鎮痛耐性抑制剤

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2811218B1 (fr) 2000-07-05 2003-02-28 Patrice Suslian Dispositif implantable destine a corriger l'incontinence urinaire
US8167785B2 (en) 2000-10-12 2012-05-01 Coloplast A/S Urethral support system
GB0025068D0 (en) 2000-10-12 2000-11-29 Browning Healthcare Ltd Apparatus and method for treating female urinary incontinence
US20060205995A1 (en) 2000-10-12 2006-09-14 Gyne Ideas Limited Apparatus and method for treating female urinary incontinence
GB0108088D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Browning Healthcare Ltd Surgical implant
CA2492630C (en) 2002-08-02 2009-01-13 C.R. Bard, Inc. Self anchoring sling and introducer system
GB0307082D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Gyne Ideas Ltd Drug delivery device and method
GB0411360D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Mpathy Medical Devices Ltd Implant
CA2691137C (en) 2007-06-29 2015-06-02 Ams Research Corporation Surgical articles and methods for treating pelvic conditions
WO2020125779A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 8-substituted styryl xanthine derivatives and uses thereof
CN111072663B (zh) * 2019-12-12 2021-10-01 广东东阳光药业有限公司 8-取代的苯乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途
CN111018856B (zh) * 2019-12-12 2021-10-01 广东东阳光药业有限公司 8-取代的苯乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042093A2 (en) * 1998-02-24 1999-08-26 University Of Virginia Antagonists of a2b human adenosine receptors
WO2003004494A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone compound as adenosine antagonists
WO2003039451A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole pyridazinones as adenosine antagonists
US20030092668A1 (en) * 1999-11-05 2003-05-15 Liang Bruce T. Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
WO2003103675A2 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Endacea, Inc. Combination treatments for purinoceptor-related disorders
WO2004016605A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists
WO2004022450A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Guida & C. S.P.A. A single-use, self-heating or self-cooling container, particularly for beverages and method for manufacturing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
EP0698607B1 (en) * 1994-02-23 2002-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Xanthine derivative
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6610324B2 (en) * 1999-04-07 2003-08-26 The Mclean Hospital Corporation Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions
CN1197621C (zh) * 2000-04-26 2005-04-20 卫材株式会社 促进排便的药物组合物
AU2003262860A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Adenosine a2a receptor antagonists for treating restless legs syndrome or related disorders

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042093A2 (en) * 1998-02-24 1999-08-26 University Of Virginia Antagonists of a2b human adenosine receptors
US20030092668A1 (en) * 1999-11-05 2003-05-15 Liang Bruce T. Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
WO2003004494A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone compound as adenosine antagonists
WO2003039451A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole pyridazinones as adenosine antagonists
WO2003103675A2 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Endacea, Inc. Combination treatments for purinoceptor-related disorders
WO2004016605A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists
WO2004022450A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Guida & C. S.P.A. A single-use, self-heating or self-cooling container, particularly for beverages and method for manufacturing the same

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUJIWARA Y. ET AL.: "Interaction of cambamazepine and other drugs with adenosine (A1 and A2) receptors.", PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 90, no. 3, 1986, pages 332 - 335, XP008113238 *
MARTIN P. ET AL.: "Pharmacology and Toxicology of the A2A-adenosine receptor agonist 2 - [(cyclohexymethylene) hydrazino] adenosine (MRE - 0470) in the rat.", DRUG DEVELOPMENT RESEARCH., vol. 42, no. 2, 1997, pages 76 - 85, XP008111214 *
See also references of EP1738766A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009145289A1 (ja) 2008-05-29 2009-12-03 協和発酵キリン株式会社 鎮痛耐性抑制剤
KR20110021823A (ko) 2008-05-29 2011-03-04 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 진통 내성 억제제
US8865731B2 (en) 2008-05-29 2014-10-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibitor of analgesic tolerance

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