WO2008086794A2 - Medizinprodukt zur behandlung von verschlüssen von körperdurchgängen und zur prävention drohender wiederverschlüsse - Google Patents

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    • A61M2025/1088—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having special surface characteristics depending on material properties or added substances, e.g. for reducing friction

Definitions

  • Medical device for the treatment of occlusions of body passages and for the prevention of imminent reocclusions
  • the present invention relates to medical devices in contact with the organism for a short time, such as balloon catheters coated with at least one layer coated with at least one antiproliferative, immunosuppressant, antiangiogenic, antiinflammatory, fungicidal and / or antithrombotic agent, processes for the preparation of these active ingredient releasing delivery aids, and the like Use of these medical devices to prevent reclosures of the affected body passages.
  • the narrowed site is flared for a short time of 1-3 minutes using the inflatable balloon at the end of the catheter, repeated more than twice if necessary.
  • the vessel walls must be overstretched so that the constriction is repaired. This procedure results in microcracks in the vessel walls, which reach into the adventitia.
  • the injured vessel is left to itself, so that the healing process more or less depending on the added degree of injury, resulting from the duration of overexpansion, the overexpansion and degree of overstretching high-grade services are demanded. This is reflected in the high rate of reclosure after PTCA.
  • the balloon catheter is used as a transport and implantation aid, so that overstretching of the vessel wall also occurs here, but in this case, this overstretching is required only for the period of stent dilatation. If the stent is stuck firmly in place, the balloon is deflated again and can be removed. Thus, the duration of the overstretching is shortened and unique.
  • the reduction of the restenosis rate shows that this lower overexpansion time and the likewise reduced degree of stent reduction in the organism can lead to a reduced rate in the aftertreatment despite introduction of the foreign material into the organism.
  • the suppression of cellular reactions in the first days and weeks is achieved primarily with the aid of preferably antiproliferative, immunosuppressive and / or anti-inflammatory drugs such as derivatives / analogues and metabolites acting equally.
  • the active ingredients and / or combinations of active ingredients are used in a meaningful manner to assist wound healing or the wound healing process.
  • EP 0 383 429 A discloses a balloon catheter with tiny holes through which a heparin solution is delivered to the vessel wall during dilatation.
  • a drug-eluting balloon catheter offers an alternative to the stent (CardioNews Letter 21.04.2006).
  • This is a balloon catheter immersed in a solution of paclitaxel and X-ray contrast media, which, according to the results of the one-year clinical study, has achieved a 40% to 9% reduction in restenosis rate compared to the uncoated balloon catheter.
  • Such a balloon catheter is disclosed, for example, in WO2004028582A1. Although these initial results are promising, the typical problems of such treatment have not been eradicated.
  • the optical traceability achieved by the application of the contrast agent is advantageous, but the amount of active substance which can actually be used and taken up at the site after PTCA remains individual and uncontrolled, since even during the introduction of the balloon catheter in the bloodstream, starting from the groin to the first Heart dissolves an unquantifiable part of the coating from the balloon. In addition, during the dilation of the balloon further pieces of the coating crumble and are carried away from the surface in the bloodstream. This has the consequence that a portion of the content of the drug brought on the balloon catheter does not reach the affected area, but can only be regarded as an ineffective, intravenous administration. The amount of lost portion is not controllable and is therefore not calculable for optimal care at the diseased site.
  • the object of the present invention is to provide coating methods for balloon catheters, wherein the amount of coating applied and thus the amount of applied active ingredient can be accurately determined.
  • a further object of the present invention is to provide drug-eluting balloon catheters and similar medical devices which can be used at short notice in the body and which ensure controlled and optimal transfer of active substance to and into the vessel wall even at short contact time, so that the healing process takes a positive course.
  • the active substance is not already rinsed prematurely by body fluid from the medical device on the way to the destination site or, at the latest, crumbles when expanding and only an undefined or insufficient amount of active ingredient reaches the target.
  • the very limited contact time must be sufficient so that the drug can be transferred in the appropriate dosage from the balloon catheter on or in the vessel wall.
  • the object is achieved by special coating method for catheter balloons, which coat the catheter balloon with a defined amount of a pharmacologically active substance, wherein the coating method is a coating device with a volume measuring device for delivering a measurable amount of a coating solution by means of a dispenser targeted to the surface of the catheter balloon used.
  • volume measuring device Any device capable of providing a measured amount of coating solution or of measuring or indicating the amount of coating solution dispensed may serve as the volume measuring device.
  • Volume gauges are therefore, in the simplest case, scales, scaled pipettes, scaled burettes, scaled containers, scaled wells, as well as pumps, valves, syringes, or other piston-shaped containers capable of providing or delivering or dispensing a measured amount of coating solution.
  • the volume measuring device only serves to either supply or dispense a certain amount of a coating solution or to measure and / or display a dispensed amount of coating solution.
  • the volume measuring device thus serves to determine or measure the amount of coating solution transferred from the delivery device to the catheter balloon surface and thus to active substance.
  • the coating solution contains at least one pharmacologically active substance together with at least one transport mediator, citrate ester, contrast agent, polymer, polysaccharide, peptide, nucleotide, oil, fat, wax, fatty acid, fatty acid ester, hydrogel, salt, solvent, pharmacologically acceptable adjuvant or a mixture of the abovementioned substances ,
  • transport mediator citrate ester, contrast agent, polymer, polysaccharide, peptide, nucleotide, oil, fat, wax, fatty acid, fatty acid ester, hydrogel, salt, solvent, pharmacologically acceptable adjuvant or a mixture of the abovementioned substances .
  • the dispenser which may be configured as a nozzle, a plurality of nozzles, thread, network of threads, a piece of textile, leather strip, sponge, ball, syringe, needle, cannula or capillary.
  • the dispenser there are somewhat modified coating methods, all based on the basic principle to transfer a measurable or predetermined but known amount of drug to the Katheterballonober Assembly so that a coating with defined drug concentration or amount of active ingredient results and can provide reproducible coatings with slight deviations from each other, which the dipping or spraying methods previously used are not able.
  • syringe method pipetting method, capillary method, pleat spraying method, drag method, thread drag method, or roll method
  • a device according to the invention results when using a ball as a dispensing device.
  • the associated method is referred to herein as a rolling process and the associated apparatus has a ball head with a supply line for a coating solution on the ball head.
  • a controller preferably optical control, the ball head is placed on the surface of the catheter balloon.
  • the coating solution flows out of a cavity or a volume measuring device and flows onto the ball head.
  • the ball head is rolled over the surface of the catheter balloon and thus travels the surface of the catheter balloon, wherein the coating solution applied to the ball head is transferred from the ball head to the surface of the catheter balloon.
  • catheter balloons can be completely or even partially coated in the deflated or inflated state.
  • a catheter balloon in the inflated or partially inflated state can in the inflated or partially inflated state a catheter balloon in the inflated or partially inflated state a catheter balloon in
  • the coating will lie within the folds so that targeted coating of the wrinkles can also be accomplished.
  • the ball head is preferably made of a rubbery material, such as rubber.
  • Rubber or other polymers Rubber or other polymers.
  • the present invention relates in particular to coated catheter balloons which have an active substance-releasing coating.
  • catheter balloons As catheter balloons, the conventional catheter balloons, bifurcation balloons as well as fold balloons or special balloons can be used.
  • catheter balloons or "conventional catheter balloons” refers to those dilatable catheter balloons which generally serve to place a stent by means of dilatation. Further, non-dilatable catheter balloons are also referred to for stent placement, which are suitable for self-expanding stents and carry a removable protective cover over the stent to prevent premature stent expansion.
  • Bifurcation balloons refers to catheter balloons for treating a branch of a vessel, in particular a blood vessel. Such balloons may have two arms or consist of two interconnected or two separate balloons which are used simultaneously or sequentially to treat a vascular fissure or to place a stent or two stents in a vascular fissure or in close proximity to a vascular fissure.
  • Balloons are referred to as "fold balloons", as described, for example, in EP 1189553 B1, EP 0519063 B1, WO 03/059430 A1 and WO 94/23787 A1 and which have "wrinkles" in the compressed state of the balloon that occur during expansion at least partially open the balloon.
  • balloons are called balloons with pores, especially with micropores, which allow the passage of liquids and solutions in the expansion or the application of pressure.
  • a balloon with micro-openings is disclosed in EP 0 383 429 A.
  • special balloon is also used to refer to balloons with a specially designed surface, such as the catheter balloon with microneedles described in WO 02/043796 A2 or the catheter balloon disclosed in WO 03/026718 A1 with a micronous or nanorod surface for incorporating active substances with or without vehicles.
  • balloon basically refers to any expandable and re-compressible, as well as temporarily implantable, medical device typically used in conjunction with a catheter.
  • the coated balloons according to the invention can be used without a stent or with a crimped stent. Their use is not limited to initial treatment of stenotic vessels, but is also particularly well suited to successfully combat re-stenosis (e.g., in-stent restenosis) and prevent recurrent constriction.
  • the catheter balloon may consist of the usual materials, in particular polymers, as described further below, and in particular of polyamide, e.g. PA 12, polyester, polyurethane, polyacrylates, polyethers etc.
  • polyamide e.g. PA 12, polyester, polyurethane, polyacrylates, polyethers etc.
  • the stent may also be made of common materials such as medical grade stainless steel, titanium, chromium, vanadium, tungsten, molybdenum, gold, nitinol, magnesium, iron, alloys of the foregoing metals, as well as polymeric material and preferably absorbable polymeric material such as e.g. Chitosan, heparans, polyhydroxybutyrates (PHB), polyglycerides, polylactides and copolymers of the aforementioned substances.
  • common materials such as medical grade stainless steel, titanium, chromium, vanadium, tungsten, molybdenum, gold, nitinol, magnesium, iron, alloys of the foregoing metals, as well as polymeric material and preferably absorbable polymeric material such as e.g. Chitosan, heparans, polyhydroxybutyrates (PHB), polyglycerides, polylactides and copolymers of the aforementioned substances.
  • PHB polyhydroxybutyrates
  • the coated catheter balloons of the present invention are used without an attached stent, however, use with a crimped stent is also possible. If, in addition to the coated balloon, a stented crimped stent is used, the stent may be uncoated (bare stent) or likewise coated wherein the stent may have a different coating and also a different active substance than the coating of the catheter balloon.
  • coating is intended to encompass not only a coating of the surface of the catheter balloon but also a filling or coating of wrinkles, cavities, pores, microneedles or other fillable spaces on or between or in the balloon material.
  • the coating can be applied in one or more steps, be single-layered or multi-layered, consist of a material or a mixture of different substances and preferably contains one or more active substances.
  • Suitable active substances or combinations of active substances are antiinflammatory, cytostatic, cytotoxic, antiproliferative, anti-microtubules, antiangiogenic, antirestenotic (anti-restenosis), antifungal, antineoplastic, antimigrative, athrombogenic and antithrombogenic substances.
  • vasodilators preference may be given to: vasodilators, sirolimus (rapamycin), somatostatin, tacrolimus, roxithromycin, dunaimycin, ascomycin, bafilomycin, Erythromycin, midecamycin, josamycin, concanamycin, clarithromycin, troleandomycin, folimycin, cerivastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, pitavastatin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, etoboside, teniposide, nimustine, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, 4-Hydilators, sirolimus (rapamycin), somatostatin, tacrolimus, roxithromycin, dunaimycin, ascomycin, bafilomycin, Erythromycin, midecamycin, jos
  • Ergocorninin, ergocryptine (Ergotaman-S'. ⁇ '.i ⁇ -trione, 12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5'- (2-methylpropyl) -, (5'alpha) - (9Cl))
  • Ergocryptinine Ergotaman-S'. ⁇ '.i ⁇ -trione, 12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5'- (2-methylpropyl) -, (5'alpha) - (9Cl))
  • Ergocryptinine Ergocorninin, ergometrine, ergonovine (ergobasine, INN: ergometrine, (8beta (S)) - 9,10-didehydro-N- (2-hydroxy-1-methylethyl) -6-methyl- ergoline-8-carboxamide
  • ergosine ergosinine, ergotmetrinin, ergotamine (ergotamine-S
  • Methysergide (INN: Methysergide, (8beta) -9,10-didehydro-N- (1- (hydroxymethyl) propyl) -1,6-dimethyl-ergoline- ⁇ -carboxamide), pergolide ((8 ⁇ ) -8 - (( methylthio) methyl) -6-propyl-ergoline), proterguride and terguride, Celecoxip, thalidomide, fasudil ® 'Cyclosporine, SMC proliferation inhibitor-2w, epothilone A and B, Mitoxanthrone, azathioprine, mycophenolate mofetil, c-myc antisense, b-myc antisense, betulinic acid, camptothecin, PI-88 (sulfated oligosaccharide), melanocyte-stimulating hormone ( ⁇ -MSH), activated protein C, IL1- ⁇ inhibitor, thymosin
  • Estradiol benzoates tranilast, kamebakaurin and other terpenoids used in cancer therapy, verapamil, tyrosine kinase inhibitors (tyrphostins), cyclosporin A and B, paclitaxel and its derivatives such as 6-alpha-hydroxy-paclitaxel, baccatin, taxotere, synthetic macrocyclic oligomers of carbon suboxide (MCS) and its derivatives, mofebutazone, acemetacin, diclofenac, lonazolac, dapsone, o-carbamoylphenoxyacetic acid, lidocaine, ketoprofen, mefenamic acid, piroxicam, meloxicam, chloroquine phosphate, penicillamine, tumstatin, avastin, D-24851, SC-58125, hydroxychloroquine, auranofin, sodium aurothiomalate, oxaceprol, cele
  • paclitaxel and paclitaxel derivatives such as, for example, Biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudil and epothilones are preferred and particularly preferred are paclitaxel and rapamycin.
  • Paclitaxel is available under the trade names Taxol ® and the chemical name [2aR- [2a, 4,4a, 6,9 (R *, S *), 11, 12, 12a, 12b]] - (benzoylamino) - hydroxybenzolpropionklare- 6, 12b-bis- (acetyloxy) -12- (benzoyloxy) -2a-3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a, 8, 13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca [3,4] benz [1,2-b] oxet-9-yl-ester).
  • Rapamycin is also available under Rapamun or the International Nonproprietary Name (INN) sirolimus and the lUPAC name [3S-
  • produgs is meant a precursor of the pharmacologically active compound which is converted to the active compound under physiological conditions.
  • active substances or combinations of active substances preferably pass through a transport mediator or as their own transport mediator in a sufficient amount Concentration during the limited contact time of the short-term implant at the site of action.
  • transport mediators or transport accelerators are preferably used, which, however, may also simultaneously represent the active ingredient.
  • the embodiments of the invention which contain low molecular weight chemical compounds as transport mediators, which accelerate the uptake of active ingredients in the vessel wall or facilitate, so that the active ingredient or the drug combination controlled during the short-term contact and in the intended dosage by the Cell membrane can be channeled into the cell interior.
  • the transport accelerator can also act as a carrier.
  • the binding between active ingredient and carrier already exists and is dissolved after entry into the cell or it is formed on the outside of the membrane for the duration of the membrane passage and then dissolved again or carrier and active ingredient form a unit, which also inside the cell, but without adversely affecting the effectiveness of the drug.
  • Such properties are possessed by substances which either interact directly with the lipid bilayer of the cell membrane, interact with receptors on the cell membrane, enter the interior of the cell via membrane transport proteins acting as carriers or as channels (ion pump), where they have the membrane potential and thus the membrane permeability of the membrane Change cells. This facilitates or accelerates the uptake of an active substance into the cells.
  • Molecules are easier to follow than larger ones. Molecules that are less
  • vasodilators include endogenous substances such as the kinins, e.g. Bradykinin, kallidin, histamine, and NOS synthase, which releases the vasodilating NO from L-arginine.
  • kinins e.g. Bradykinin, kallidin, histamine, and NOS synthase
  • Substances of plant origin such as the proven vasodilator extract of gingko biloba, DMSO, xanthones, flavonoids, terpenoids, vegetable and animal dyes, food colors, NO-releasing substances such. pentaerythrityl tetranitrate (PETN), contrast agents and contrast agent analogues also belong to this category.
  • PETN pentaerythrityl tetranitrate
  • contrast agents and contrast agent analogues also belong to this category.
  • the transport accelerator or mediator adheres to the removal of the medical device in combination with the active ingredient and possibly with a support supporting the carrier (or reservoir) on the cell walls. As a result, the diffusion of active ingredient into the cells can be retarded and controlled in a dose-controlled manner.
  • Transport mediator, drug or drug combination as well as a possible matrix can be applied adhesively and / or covalently, partially or over the whole area on the medical device: 1. Transport agent and drug adhere adhesively and / or covalently on the medical device or on an adhesive or covalently applied to the medical device matrix.
  • Transport mediator and drug are covalently bonded to each other and adhere adhesively on the medical device or on a matrix which is applied adhesively or covalently on the medical device.
  • Transport mediator and drug are covalently bonded to each other and adhere covalently on the medical device or on a matrix which is applied adhesively or covalently on the medical device.
  • the effect of these substances is not limited to the transport properties, but they also have a positive healing effect.
  • nitric oxide which is produced by the cell itself, not only acts as a vasodilator, but also has an antiproliferative effect.
  • all NO donors simultaneously act as antiproliferativa and as vasodilators.
  • Combinations with other antiproliferative, cytotoxic and cytostatic, antiinflammatory and also antithrombotic agents can be used here to potentiate or supplement the accompanying ability to act.
  • CO or NO or a mixture of CO and NO is released from the interior of the catheter balloons through a plurality of micropores or nanopores and, on the one hand during dilation, aids in the detachment of the coating on the catheter balloon from the balloon surface as well as the uptake of the drug in the coating on the balloon surface into the vessel wall as a vasodilator.
  • Another embodiment of the invention uses coatings on the catheter balloon and, if present, also on the crimped stent containing CO or NO or CO and NO in complexed or chemically bound form.
  • NO as well as the combination of CO with NO is preferred, regardless of the way in which both substances are present.
  • CO is preferably provided in complexed form, for example as a complex with hemoglobin, hemoglobin derivatives, hemoglobin analogs or with metals and Metal ions in the form of carbonyl metallates.
  • NO may be complexed with hemoglobin, hemoglobin derivatives, hemoglobin analogs chemically bound as nitrosamine, or chemically bound in the form of the -N 2 O 2 " functional group in complex compounds with metals and metal ions such as [Fe (H 2 O) 5 NO] 2 + , or in the form of other nitrogen oxides.
  • hemoglobin derivatives molecules that can be obtained from the hemoglobin by chemical modifications.
  • Hemoglobin analogues are substances which have the properties of hemoglobin with respect to the complexation of oxygen (namely to be able to act as an oxygen transport system) or carbon monoxide and the physiological compatibility of natural hemoglobin.
  • examples of such substances called “hemoglobin analogs” include cells such as molecular erythrocytes, which are e.g. can be isolated from certain earthworms and serve as an oxygen transport system as well as synthetic oxygen carriers such as perfluorocarbon emulsions.
  • a particularly preferred embodiment involves the use of hemoglobin colloids, which are obtained, for example, by isolating porcine hemoglobin and cross-linking it with dialdehydes such as glyoxal, glycolaldehyde, glutaric dialdehyde.
  • dialdehydes such as glyoxal, glycolaldehyde, glutaric dialdehyde.
  • Examples of such hemoglobin derivatives and their synthesis are described in WO 02/00229 A and WO 02/00230 A.
  • Such hemoglobin derivatives can then be enriched with CO and / or NO and applied to the surface of the catheter balloon or of the stent.
  • the application can be carried out on or together with a biostable or biodegradable polymer.
  • gases CO, NO, N 2 O, N 2 O 2 or N 2 O 3 can also be dissolved in oils or taken up in liposomal formulations or introduced into dispersions or emulsions.
  • oils which can serve as coating materials and for the absorption of NO and / or CO are described in detail below.
  • These substances which contain CO and / or NO in complexed, chemically bonded and / or embedded form, can furthermore be introduced or applied in a biostable or biodegradable polymeric matrix which is deposited on the surface of the catheter balloon or else the stent (if present) ) or with which the catheter balloon or the stent is coated or with the microstructures or the wrinkles are filled.
  • the term "coating of the surface of the catheter balloon” is also intended to include the filling of possible folds, microstructures or nanostructures, micro- or nanotubes or other depressions or cavities on the balloon surface or in the balloon material.
  • inventions employ enzymes which synthesize CO or NO, or activators for these enzymes, nucleotide sequences such as DNA and RNA which encode and enhance expression of these enzymes when introduced into cells and / or inhibitors of enzymes Remove CO or NO.
  • Another preferred embodiment is a catheter balloon with or without a stent, on the surface of which there is an NO-synthesizing enzyme.
  • This enzyme may optionally be incorporated into a polymeric matrix of biostable or biodegradable, synthetic, semisynthetic or biological polymers and / or applied to such a polymeric matrix and / or coated with such a polymer layer.
  • the NO-synthesizing enzyme is an NO synthase.
  • NO synthases such as endothelial NO synthase (NOS III) are capable of producing nitric oxide, for example from the amino acid L-arginine.
  • an NO synthase is provided along with a suitable amino acid, particularly arginine, on the implant.
  • a particularly preferred embodiment contains at least one NO-synthesizing enzyme, in particular a NO synthase on the implant.
  • This at least one NO-synthesizing enzyme is advantageously incorporated in a polymeric matrix and in particular immobilized on a polymeric matrix and in particular covalently immobilized thereon, whereby the stability of the enzyme is increased and degradation of the enzyme is made more difficult.
  • a substrate for example L-arginine, is provided, which may be located below as well as inside and on the polymeric matrix.
  • statins and glutamate
  • an activator for the enzyme such as statins and glutamate
  • suitable statins are atorvastatin, lovastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin and cerivastatin.
  • substances may be released from the surface of the temporary short-term implant which inhibit the breakdown or inactivation of NO.
  • substances include, in particular, those which promote the degradation or inactivation of superoxide anions (O 2 " ) or inhibit the formation of superoxide anions, such as the enzymes superoxide dismutase and glutathione peroxidase and inhibitors of NADPH oxidase and activators for superoxide dismutase or glutathione peroxidase.
  • superoxide dismutase SOD
  • glutathione peroxidase GSH-Px
  • catalase superoxide dismutase activators
  • glutathione peroxidase activators glutathione peroxidase activators
  • / or NADPH oxidase inhibitors in combination with NO, an NO-containing compound, or the like NO-synthesizing enzyme applied.
  • an implant having a coating comprising NO synthase, arginine, a statin, glutamate and an activator for the superoxide dismutase or an activator for the glutathione peroxidase.
  • Another preferred embodiment of the present invention includes temporary short term implants, i. Catheter balloons with or without crimped stent, which can take advantage of the NO or CO budget of cells, especially endothelial cells and smooth muscle cells (SMC) by a genetic engineering approach.
  • nucleotide sequences or genes are introduced into the cells, preferably endothelial cells and smooth muscle cells lining the inner wall of the vessel, which are suitable for a NO-synthesizing enzyme, e.g. an NO synthase such as NOS III or a CO-synthesizing enzyme, e.g.
  • hemoxigenase CO synthase (UPG III S: uroporphyrinogen III synthase), 2,4-dioxygenases, e.g. 1H-3-hydroxy-4-oxoquinaldine-2,4-dioxygenase (QDO and MeQDO) or Aci-reducton oxidase encode.
  • UPG III S uroporphyrinogen III synthase
  • 2,4-dioxygenases e.g. 1H-3-hydroxy-4-oxoquinaldine-2,4-dioxygenase (QDO and MeQDO) or Aci-reducton oxidase encode.
  • the genetic material in the form of DNA or RNA, preferably DNA can for example be introduced into the cells by means of viruses (eg adenoviruses or bacculoviruses) or as liposome complexes.
  • viruses eg adenoviruses or bacculoviruses
  • liposome complexes e.g adenoviruses or bacculoviruses
  • a gene encoding NOS III or hemoxigenase (HO) can be embedded in a pAH 9 vector and provided as a lipid vesicle which is capable of fusing with the lipophilic cell membrane and thus being introduced into the cell.
  • endosomes transport the lipoplexes to the cell nucleus.
  • the inducible DNA will not enter the chromosomal DNA of the cell but remains active as a self-contained so-called episomal plasmid DNA in the nucleus.
  • a designed as a promoter section of the plasmid DNA starts the synthesis of the enzyme, such as NOS III or hemoxigenase, which then produces NO or CO.
  • This genetic material is provided on the surface of the temporary short-term implant and, upon dilation of the catheter balloon, comes into contact with the respective cells which receive the genetic material and cause enzyme production.
  • the respective substrate of the enzyme produced is located on the surface of the catheter balloon or possibly also of the stent.
  • the substrates used are, for example, biliverdin or L-arginine.
  • substances on the catheter balloon or stent surface which inhibit the decomposition of NO or CO.
  • Such materials include the aforementioned superoxide dismutase activators, glutathione peroxidase activators, NADPH oxidase inhibitors, or superoxide dismutase and / or glutathione peroxidase itself.
  • the formation or stimulation of the formation and / or release of CO is preferred, which can also be regulated by the temporary temporary implant according to the invention.
  • the catheter balloon may contain elemental CO and NO in its interior, or CO in complexed or chemically bonded form on its surface, with or without a coating, in particular a biodegradable or biostable polymeric coating.
  • the CO can be used in gaseous, liquid and / or solid form.
  • the liquid or solid form is preferred.
  • the CO is used in a form capable of releasing the CO continuously.
  • Such forms for the continuous release of the CO comprise in particular one or more polymer matrix (ces), liposomal formulation (s), CO precursor,
  • Microformulation s
  • nanoformulation s
  • carbon coating s
  • CO complex s
  • polymer matrix embedding CO in a biopolymer such as heparin, chitosan or derivatives thereof into a synthetic or semisynthetic polymer such as e.g. Polysulfones, polyacrylates and the like.
  • Liposomal formulations refer to micelle-forming systems wherein the CO is incorporated into the micelles and applied in this form to a medical implant.
  • CO precursors are chemical compounds which are capable of releasing CO or forming CO.
  • CO precursors are chemical compounds which decompose into CO or release CO on their decomposition or are substrates for enzymes which produce CO in the reaction of these substrates.
  • a particularly preferred source of CO is CO-
  • Micro- or nanoformulations with CO denote CO-containing micro- or nanoparticles.
  • a short-term medical implant (catheter balloon with or without stent) is coated with at least one of the above-mentioned CO-containing formulations.
  • a catheter balloon is provided with or without a stent and its surface is at least partially coated with CO and / or one of the aforementioned CO-containing formulations.
  • CO can be used in solid form, wherein for solidification of the gas corresponding cooling methods can be used.
  • liquid or gaseous CO is also possible. In doing so, e.g. the CO is incorporated in liquid or gaseous form in micro- or nanocapsules or embedded in liposomal formulations. These micro- or nanocapsules can release the CO after dissolution. The liposomal formulations are slowly degraded, releasing CO during the process. Also preferred are powder forms wherein CO is incorporated.
  • the temporary temporary implant according to the invention simultaneously releases NO and CO or increases the release or formation of NO and CO. It is further preferred if in addition to NO and / or CO or instead of NO and CO from the catheter balloon with or without stent substances, in particular neurotransmitters are released, which activate or stimulate the guanylyl cyclase (sGC).
  • sGC guanylyl cyclase
  • Fe ions, Zn ions and Ca ions are important for guanylyl cyclase activity and should also be provided by the temporary short-term implant.
  • short term medical temporary implants are a preferred inventive embodiment when releasing at least one guanylyl cyclase activator, such as iron ions, zinc ions, calcium ions, CO and / or NO.
  • a catheter balloon may be mentioned which contains on its surface the hemoxigenase (HO) or another CO-forming enzyme.
  • HO2 is the non-inducible and as HO1 the inducible form of the hemoxigenas
  • the hemoxigenase in particular the HO1, is provided together with a suitable substrate such as Hern.
  • a suitable substrate such as Hern.
  • an activator of the hemoxigenase may also be present in, under and / or on the coating.
  • the substrates used are preferably hern, biliverdin or bilirubin, and activators may be, for example, phorbol esters or rapamycin. Particularly preferred are such
  • Embodiments with NO and / or CO in combination with paclitaxel or rapamycin Embodiments with NO and / or CO in combination with paclitaxel or rapamycin.
  • All of the aforementioned substances are preferably contained in a polymeric matrix of biodegradable or biostable synthetic, semisynthetic or biological polymers, coated by such a matrix and / or applied to such a matrix.
  • Suitable polymers for such a matrix are mentioned below.
  • the temporary temporary implants according to the invention contain in the catheter balloon and preferably on the surface of the catheter balloon and possibly the stent without or together with a polymeric matrix and at least one pharmacologically active substance, in particular an anti-inflammatory, cytostatic, cytotoxic, antiproliferative, anti-microtubule, antiangiogenic, antirestenotic, antifungicidal , antineoplastic, antimigrative, athrombogenic or antithrombogenic active substance, at least one of the following substances: a) CO, NO, mixture of CO and NO b) NO synthase, an NO-synthesizing enzyme c) L-arginine d) statin (e) e ) Glutamate f) activators for NO synthase, activators for NO-synthesizing enzymes g) superoxide dismutase and / or activators for superoxide dismutase h) glutathione peroxidase and / or activators for glutathione
  • the short-term medical implants according to the invention are used to prevent or reduce restenosis, in particular in-stent restenosis.
  • the temporary short-term implants are particularly suitable for the treatment and prophylaxis of vascular diseases, which arise due to a decrease in wall shear stress or possibly simultaneous strain-induced increase in leukocyte adhesion and immigration. Such processes often occur at vascular branches.
  • the vascular implants of the invention are capable of increasing wall shear stress and of strengthening or activating smooth muscle cells (SMC) or vascular endothelium, thereby reducing platelet adhesion and diapathesis of leukocytes present in the bloodstream Measure be reduced. This counteracts inflammatory processes and avoids, for example, chronic inflammatory bowel disease, especially Crohn's disease as well as arteriosclerosis, stenosis or restenosis.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Its contribution in the ointments, tinctures, gels, etc. is based on the ability to facilitate the uptake of active ingredients into the skin, generally in cell membranes, as so-called transport mediators.
  • DMSO has low concentrations of analgesic and anti-inflammatory, which creates an additional positive effect.
  • NO nitric oxide
  • PETN pen
  • the NO-releasing compounds such as PETN, which even has four rapidly released nitrate groups, are outstandingly suitable for the covalent attachment to, for example, an active substance, matrix or other low molecular weight compounds, which increase the rapid availability of NO or, if necessary, also reduce it .
  • the above-mentioned diazoniumdiolate heparin has a half life of 8.4 minutes under physiological conditions (pH 7.4, 37 ° C).
  • molecular designers are currently coupling NO to non-steroidal anti-inflammatory drugs to improve their tolerability and efficacy.
  • work is also done on solid NO compounds. Some of them have very short half lives. After injection, they release NO in two seconds.
  • Such preparations could be useful for dissolving cerebral vasospasm, for stent coating, and ideally for coating short-term implants such as balloon catheters.
  • Etofylline isosorbide dinitrate (lactosever), nicotinic acid, propanolol, nifedipine,
  • Pentoxifylline prenylamine lactate, tolazoline-HCl, acetylcholine, phosphatidylcholine, insulin
  • Benzothiadiazines e.g. Hydrochlorothiazide, euxanthone, garcinone E, gentisin, euxantinic acid, isogentisine, gentisein, mangiferin and homomangiferin, 2-pyrrolidone,
  • Citrates such as acetyltributyl and triethyl citrate, tributyl and triethyl citrate,
  • Benzyl benzoate phthalates such as dibutyl and triethyl phthalate, fatty acid esters such as
  • membrane-permeable transport mediator and active substance can be realized in various embodiments: 1. Transport mediator and active substance are identical 2. Transport mediator and active substance are not identical, support each other in their
  • citrates and citrate esters are preferred components for a coating or coating solution. It has been found that citrates and citrate esters promote the attachment of the coating delivered to the tissue and promote the entry of the agent (s) into the tissue and into the cells. Citrates have the following general structure:
  • R, R 'and R "independently of one another denote hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical, arylalkyl radical or cycloalkyl radical which is substituted or unsubstituted by at least one functional group.
  • -OC 4 H 9 -SH, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , -NO 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -COCH 3 , -COC 2 H 5 , - COC 3 H 7 , -CO-cyclo-C 3 H 5, -COCH (CH 3) 2, -COOH, -COOCH 3, -COOC 2 H 5, - COOC 3 H 7, -COO-CyCIo-C 3 H 5, -COOCH (CH 2 ) 2 , -OOC-CH 3 , -OOC-C 2 H 5 , -O-C-C 3 H 7 , -OCO-CyClO-C 3 H 5 , -OCO-CH (CH 3 ) 2- CONH 2 , -CONHCH 3 , -CONHC 2 H 5 , -CONHC 3 H 7 , -CONH-CyCl-C 3 H 5 ,
  • Contrast agents and contrast agent analogues can also act in part as transport mediators and have the property that they are non-polymeric compounds, which in addition usually already have clinical approval , are physiologically largely harmless and can then be used when polymeric carrier systems and carriers should be avoided.
  • Barium, iodine, manganese, iron, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium and / or lutetium are preferred as contrast agents and / or contrast agents / or complexed form.
  • contrast agents are to be distinguished for various imaging methods.
  • contrast agents used in X-ray examinations X-ray contrast agents
  • contrast agents for magnetic resonance imaging MR contrast agents
  • X-ray contrast agents are substances that either lead to an increased absorption of incident X-rays to the surrounding structure (so-called positive contrast agent) or incidental X-rays increasingly unhindered pass (so-called negative contrast agent).
  • Preferred X-ray contrast agents are those used for joint imaging (arthrography) and CT (computed tomography).
  • CT computed tomography
  • the computer tomograph is a device for taking sectional images of the human body by means of X-rays.
  • X-radiation according to the invention can also be used for detection in the imaging method, this radiation is not preferred because of its harmfulness. It is preferred if the incident radiation is non-ionizing radiation.
  • X-rays computed tomography (CT), magnetic resonance imaging, magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound are used as imaging methods, with magnetic resonance imaging and magnetic resonance imaging (MRI) being preferred.
  • CT computed tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • ultrasound ultrasound is used as imaging methods, with magnetic resonance imaging and magnetic resonance imaging (MRI) being preferred.
  • contrast agents are preferred which in computed tomography (CT), magnetic resonance imaging, magnetic resonance imaging (MRI) or ultrasound.
  • CT computed tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • ultrasound ultrasound
  • iodine-containing contrast agents are preferred, which are used in angiography and venography (CT) and CT (computed tomography).
  • CT computed tomography
  • the following examples can be mentioned as iodine-containing contrast agents: amidotrizoic iotrolan iopamidol lodoxamin(7)
  • iodine Lipiodol ® an iodinated oleum papaveris, a poppy oil.
  • Gastrografin ® and Gastrolux ® the mother substance of the iodinated contrast agent diatrizoate in the form of sodium and meglumine salts are commercially available.
  • gadolinium-containing or superparamagnetic iron oxide particles and ferrimagnetic or ferromagnetic iron particles such as nanoparticles are preferred.
  • Another class of preferred contrast agents are the paramagnetic contrast agents, which usually contain a lanthanide.
  • the paramagnetic substances that have unpaired electrons include, for example, the gadolinium (Gd 3+ ), which has a total of seven unpaired electrons. Also included in this group are europium (Eu 2+ , Eu 3+ ), dysprosium (Dy 3+ ) and holmium (Ho 3+ ). These lanthanides can also be used in chelated form using, for example, hemoglobin, chlorophyll, polyaza acids, polycarboxylic acids and, in particular, EDTA, DTPA, DMSA, DMPS and DOTA as chelating agents.
  • gadolinium-containing contrast agents examples include gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid
  • Gadopentetic acid Gadodiamide
  • Gadoteridol Other paramagnetic substances that can be used according to the invention are ions of so-called transition metals such as copper (Cu 2+ ), nickel (Ni 2+ ), chromium (Cr 2+ , Cr 3+ ), manganese (Mn 2+ , Mn 3+ ) and iron (Fe 2 + , Fe 3+ ). These ions can also be used in chelated form.
  • the at least one substance which, due to its ability to be excited by incident radiation, makes it possible to represent the basic body in in vivo events by means of imaging methods, is located either on the surface of the basic body or in the interior of the basic body.
  • the balloon of the catheter in its compressed form is internally filled with a contrast agent and / or contrast agent analog.
  • the contrast agent is preferably present as a solution.
  • such coatings also have the advantage of making the catheter balloon more visible in the imaging processes, i. to make detectable.
  • the expansion of the balloon is accomplished by expanding the balloon by further filling a contrast agent solution.
  • An advantage of this embodiment is that the contrast agent or contrast agent analogue can be reused as often as desired and does not enter the body and thus does not lead to any harmful side effects.
  • Contrast agent analogs are defined as contrast agent-like substances which have the properties of contrast agents, i. can be visualized by applicable in an operation imaging techniques.
  • a visualization of the PTCA associated with the use of the substances is to be regarded as an advantage, so that a systemic administration of contrast agent can be dispensed with.
  • This may be the transport accelerator itself or an added coloring substance.
  • contrast agents and contrast agent analogues are used, for example, to take up the active substance (s) and in particular paclitaxel or rapamycin.
  • the catheter balloon (with or without a stent) coated or filled the folds of a catheter balloon.
  • a liquid solution from the interior of the catheter balloon by a variety of
  • micropores and / or nanopores emerge under pressure and support the detachment of a coating located on the balloon surface.
  • contrast agent and active substance in particular paclitaxel and rapamycin
  • paclitaxel and rapamycin are particularly well suited to microrough surface or microcavity, such coating usually having to be coated with a barrier layer which bursts or ruptures upon dilation and until then the contrast agent Active ingredient mixture protects against premature ablation and premature dissolution.
  • this composition is introduced into or under the folds of pleated balloons or applied to the surface of the catheter balloon, which may have textures or microneedles or other fillable spaces, and thereafter preferably coated with a barrier layer.
  • a barrier layer a polymeric layer can be used, as disclosed, for example, in WO 2004/052420 A2 or EP 1150622 A1.
  • Such a barrier layer can be composed of polylactides, polyglycolides, polyanhydrides, polyphosphazenes, polyorthoesters, polysaccharides, polynucleotides, polypeptides, polyolefins, vinyl chloride polymers, fluorine-containing polymers, teflon, polyvinyl acetates, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetals, polyacrylates, polymethacrylates, polystyrene, polyamides, polyimides, polyacetals, Polycarbonates, polyesters, polyurethanes, polyisocyanates, polysilicones and copolymers and mixtures of these polymers.
  • Another way to protect the coating on the catheter balloon is to use an expandable catheter balloon and provide it with a protective cover, as used in the implantation of self-expanding stents.
  • This protective cover protects the balloon coating from premature detachment and is only removed when the balloon is at the narrowed vessel site where it is to be expanded.
  • a matrix for receiving one or more active substances
  • the known polymeric substances can be used as a matrix which, as a minimum requirement, do not adversely affect the properties and use of the implant compared to the uncoated implant.
  • the matrix is also referred to herein as a carrier, carrier system, polymeric carrier or drug-containing coating.
  • biocompatible biodegradable and / or biostable polymers can preferably be used for the coating of the short-term implant:
  • biologically stable and only slowly biodegradable polymers may be mentioned: polyacrylic acid and polyacrylates such as polymethylmethacrylate,
  • a hemocompatible layer can be adhesively or preferably covalently applied to the uncoated surface of the medical device or crosslinked, e.g. immobilize with glutaraldehyde on the surface of the medical device.
  • a layer of this type which does not activate blood coagulation makes sense, since it increases the hemocompatibility of the medical device surface and reduces the danger of thrombosis.
  • This coating step is particularly useful especially if the short-term implant is to be only partially coated.
  • the non-drug-coated area thus advantageously has a non-coagulating non-activating, athrombogenic surface and thus ensures a significantly higher safety during and after contact of the medical device with the blood.
  • the preferably hemocompatible layer is produced from the following preferred substances: heparin of native origin as well as regioselectively prepared derivatives of different degrees of sulfation and degrees of acetylation in the
  • Molecular weight range of the responsible for the antithrombotic effect pentasaccharide up to the standard molecular weight of the commercially available heparin of about 13kD, heparan sulfates and its derivatives, oligo- and polysaccharides of Erythrocyte glycol colix, oligosaccharides, polysaccharides, completely desulfated and N-reacetylated heparin, desulfated and N-reacetylated heparin, N-carboxymethylated and / or partially N-acetylated chitosan, polyacrylic acid, polyetheretherketones, polyvinylpyrrolidone, and / or polyethylene glycol and mixtures of these substances.
  • biodegradable or absorbable polymers which can be used are: polyvalerolactones, poly- ⁇ -decalactones, polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates,
  • Polyhydroxybutyrate-co-valerates poly (1,4-dioxane-2,3-diones), poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides such as polymaleic anhydrides,
  • Polyhydroxypentanoic acid Polyanhydrides, polyethylene oxide-propylene oxide, soft polyurethanes, polyurethanes with amino acid residues in the backbone, polyether esters such as polyethylene oxide, Polyalkenoxalate, Polyorthoester and their copolymers, carrageenans, fibrinogen, starch, collagen, protein-based polymers, polyamino acids, synthetic polyamino acids, zein , modified zein, polyhydroxyalkanoates, pectinic acid, actinic acid, modified and unmodified fibrin and casein, carboxymethylsulfate, albumin, furthermore hyaluronic acid, heparan sulfate, heparin, chondroitin sulfate, dextran, b-cyclodextrins, and copolymers with PEG and polypropylene glycol, gum arabic, guar, gelatin, Collagen-N-hydroxysuccinimide collagen, modifications and copolymers
  • the balloon surface with or without a stent, may be provided with an athrombogenic or biocompatible surface, or generally with a coating and, in particular, a polymeric or non-polymeric coating.
  • the oligosaccharides, polysaccharides and in particular the heparin derivatives and chitosan derivatives described herein can preferably be used according to general formulas Ia and Ib.
  • Particularly preferred polymers are polysulfones, polyethersulfones, silicones, chitosan, polyacrylates, polyamides, polyetheramides, polyurethanes, polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyhydroxybutyrate-co-valerates, poly (1,4-dioxane).
  • 2,3-diones poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides, polyesters, PEG, hyaluronic acid, heparan sulfate, heparin, chondroitin sulfate, dextran and beta-cyclodextrins.
  • Another preferred embodiment of the present invention comprises a crimped stent catheter balloon.
  • Variant [A] represents a catheter balloon with a crimped nonabsorbable and uncoated stent.
  • the non-resorbable stent is coated with a drug-releasing carrier system.
  • Variant [C] comprises a resorbable uncoated stent and variant [D] is a catheter balloon with a resorbable drug-eluting stent.
  • variant [A] provides an ideal system for severely narrowed body passage such as biliary tract, esophagus, urinary tract, pancreas, kidney, pulmonary, trachea, small intestine, as well as To keep large intestine and especially blood vessels with a permanent stent open, which has no coating, but still need not be dispensed with an active ingredient application.
  • the catheter balloon according to variant [A] is with a pure drug layer or a
  • Carrier containing a drug coated and dilation is on the one hand
  • Stent set and on the other hand at least over the entire length of the stent, and moreover advantageously applied beyond an active ingredient for a controlled Ingrowth and prevention of overgrowth of the stent with especially smooth muscle cells provides.
  • active substance or active substance mixture the above-mentioned active substances and in particular Paclitaxel and / or Rapamycin can be used.
  • the catheter balloon is coated with drug with or without a carrier system such that the balloon coating extends beyond both stent ends and preferably extends beyond 10-20% of the total length of the stent beyond an end of the stent.
  • the active substance is also transferred to the vascular area at both ends of the stent, where the stent is no longer sufficient, and active substance is transferred over the whole area to the vessel wall, which lies between the widening or expanded stent struts.
  • This embodiment has the advantage that the stent surface has no active substance which inhibits or kills the cells, in particular the smooth muscle cells, which directly communicate with the stent surface.
  • the stent surface has no active substance which inhibits or kills the cells, in particular the smooth muscle cells, which directly communicate with the stent surface.
  • Stent strut begins and continues into the interior of the stent, leading to in-stent restenosis, being contained or reduced to a controlled level.
  • a drug-coated stent emits the active substance only from its surface and not from the interstices of the stent struts or at the ends of the stent or the region beyond, and moreover to the adjacent tissue, which is not intended to be inhibited or killed, according to the variant [A] the active ingredient applied exactly where it is needed.
  • the drug coverage of the vessel wall be a few millimeters beyond the end of the stent to adequately accompany the end portions of the stent within the vessel Supply active ingredient.
  • the catheter balloon is coated with the drug with or without carrier and then an uncoated stent crimped onto the balloon.
  • variant [B] can be obtained by crimping a non-resorbable stent onto a balloon as in variant [A] and then coating the stent and balloon with an active substance.
  • non-resorbable means that the stent is a permanent implant which does not or only very slowly dissolves under physiological conditions becomes.
  • stents are for example made of medical grade stainless steel, titanium, chromium, vanadium, tungsten, molybdenum, gold, nitinol, magnesium, zinc, iron, alloys of the aforementioned metals as well as ceramics or biostable polymers.
  • a solution of the pure drug in a solvent which acts as little as possible on the catheter balloon, yet preferably wets, and is fluid enough to flow between the struts of the crimped stent in the compressed state.
  • This embodiment is suitable for spontaneous release of relatively much drug because the interstices of the stent struts and the interstices between the inner surface of the stent and the surface of the catheter balloon serve as a drug reservoir.
  • the difference to the variant [A] consists mainly in the administrable amount of active ingredient, as can be applied to the stent and catheter balloon according to the previously described method, a significantly larger amount of an active ingredient or drug mixture.
  • hydrophobic drugs such as e.g. Paclitaxel solutions of e.g. Dimethyl sulfoxide (DMSO), chloroform, ethanol, acetone, methyl acetate and hexane and their mixtures or e.g. of rapamycin in ethyl acetate, methanol / ethanol mixtures, ethanol / water mixtures or in ethanol.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • chloroform ethanol
  • acetone methyl acetate
  • methyl acetate and hexane e.g. of rapamycin in ethyl acetate, methanol / ethanol mixtures, ethanol / water mixtures or in ethanol.
  • rapamycin in ethyl acetate, methanol / ethanol mixtures, ethanol / water mixtures or in ethanol.
  • other agents can be used.
  • a carrier to the drug solution, but polymeric carriers are rarely used when the catheter balloon is coated together with the crimped stent. If a carrier system is to be used, non-polymeric carriers such as, for example, contrast agents or contrast agent analogues, as well as biocompatible organic substances which improve the coating properties and increase the uptake of active substance into the vessel, such as, for example, amino acids, sugars, vitamins, saccharides, are more suitable.
  • non-polymeric carriers such as, for example, contrast agents or contrast agent analogues, as well as biocompatible organic substances which improve the coating properties and increase the uptake of active substance into the vessel, such as, for example, amino acids, sugars, vitamins, saccharides, are more suitable.
  • the balloon is preferably coated beyond the surface covered by the stent.
  • the coated area of the balloon beyond the end of the stent is not more than 20% of the total length of the stent, preferably not more than 15% and most preferably not more than 10% of the total length of the stent.
  • a full-area coating is advantageous, i. the catheter balloon according to variant [A] or stent and catheter balloon according to variant [B] are provided over the entire surface with a coating.
  • Variants [A] and [B] can also be designed so that the coating with active ingredient is not uniform, but one uses a gradient, i. E. produces a concentration gradient of drug on the balloon or balloon and stent surface. For example, in the center of the catheter balloon, a greater concentration of drug may be applied or at one or both ends of the catheter balloon or in the middle and at one or both ends.
  • a higher concentration of active compound can be applied than on the remaining surface.
  • the stent must receive special attention, especially in the early phase after implantation, as these transitional areas are more risky. Any variations are conceivable here.
  • biodegradable i. bioresorbable stents.
  • Such degradable stents under physiological conditions are completely degraded in the patient's body within a few weeks to one or two years.
  • Biodegradable stents consist of metals such as magnesium, calcium or zinc or of organic compounds such as polyhydroxybutyrate, chitosan or collagen.
  • a bioresorbable metal stent of predominantly magnesium is in the European
  • Patent EP 1 419 793 B1 The German Offenlegungsschrift describes stents made of magnesium alloys and zinc alloys. Bioresorbable stents Magnesium, calcium, titanium, zirconium, niobium, tantalum, zinc or silicon or of alloys or mixtures of the abovementioned substances is disclosed in German Offenlegungsschrift DE 198 56 983 A1. Explicit examples are disclosed in zinc-calcium alloy stents.
  • a biodegradable stent of the organic compound polyhydroxybutyrate (PHB) and other polyhydroxyalkanoates is disclosed in U.S. Patents US 6,548,569 B1, US 5,935,506, US 6,623,749 B2, US 6,838,493 B2 and US 6,867,247 B2.
  • US Pat. No. 6,245,103 B1 also mentions polydioxanones, polycaprolactones, polygluconates, polylactic acid-polyethylene oxide copolymers, modified cellulose, collagen, poly (hydroxybutyrates), polyanhydrides, polyphosphoesters and polyamino acids as further suitable biodegradable stent materials.
  • biodegradable stents of the following substances or
  • Polyvalerolactones poly- ⁇ -decalactones, polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyhydroxybutyrate-co-valerates, poly (1,4-dioxane-2,3-diones) , Poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides such as polymaleic anhydrides, polyhydroxymethacrylates, fibrin, polycyanoacrylates, polycaprolactone dimethyl acrylates, poly-b-maleic acid, polycaprolactone butyl acrylates, multiblock polymers such as from oligocaprolactone diols and oligodioxanonediols, polyether esters multiblock polymers such as PEG and poly (butylene terephthalate, polyp
  • Variants [C] and [D] have the advantage that the stent completely dissolves after a period of a few weeks to about 18 months and thus no permanent foreign body remains in the patient, which could cause chronic inflammation.
  • the drug or drug combination can be applied to the stent surface as a pure drug layer or embedded in a non-polymeric matrix such as a contrast agent, contrast agent mixture or contrast agent analog on the stent surface or in a polymeric carrier such as one of the above said biodegradable polymers are located on the stent surface and / or incorporated into the biodegradable stent material itself.
  • a non-polymeric matrix such as a contrast agent, contrast agent mixture or contrast agent analog on the stent surface or in a polymeric carrier such as one of the above said biodegradable polymers are located on the stent surface and / or incorporated into the biodegradable stent material itself.
  • combinations of active ingredients are also conceivable in that an active substance combination is applied to the stent or to the stent, or a combination of active substances is formed by virtue of the fact that another active substance is present in the stent than on the stent.
  • the variants [B] and [D] also offer the possibility of applying a drug combination characterized in that on the catheter balloon is a different active ingredient than on or in the stent.
  • an active substance is preferably applied, which unfolds its effect within a few hours or days after the dilation, wherein a second active ingredient can be applied or introduced in a different concentration on the stent or in the biodegradable stent, which in particular deploys a long-term effect and released during the time of biodegradation of the stent.
  • a cytotoxic dose of an active substance is present on the catheter balloon and a cytostatic dose of the same or another active substance is contained on the stent and / or in the biodegradable stent.
  • a particularly preferred embodiment contains paclitaxel on the catheter balloon in a cytotoxic dose and in a polymeric coating on a metal stent or in a biodegradable coating on the bioresorbable stent in a cytostatic concentration.
  • Another particularly preferred embodiment is a combination of paclitaxel in a cytotoxic or cytostatic dose on the catheter balloon and a preferably cytostatic dose of rapamycin on or in the biodegradable stent.
  • the stent In the case of the biologically stable (non-absorbable) as well as the biodegradable stents used, it is preferable to make the stent "rrfit" of a blood-compatible one Base coat to provide. This is particularly advantageous for non-absorbable stents, as they should be permanently hemocompatible as long-term implants.
  • This hemocompatible coating is preferably located as the lowermost layer, or as the sole layer on the stent surface, and may also be adhesively bonded, preferably covalently, and at best completely masks the stent surface, ie, the entire stent surface (inner surfaces, outer surface, and strut interstices).
  • the hemocompatible layer directly covering the stent preferably consists of heparin of native origin as well as synthetically prepared derivatives of different degrees of sulfation and degrees of acetylation of the pentasaccharides responsible for the antithrombotic effect to the standard molecular weight of the commercial heparin, heparan sulfates and its derivatives, oligosaccharides and polysaccharides of the erythrocyte glycol calix , which perfectly reproduce the athrombogenic surface of the erythrocytes, since in contrast to phosphorylcholine the actual contact of blood and erythrocyte surface takes place, oligosaccharides, polysaccharides, completely desulfated and N-reacetylated heparin, desulfated and N-reacetyl
  • These stents with a hemocompatible coating are prepared by providing conventional, generally uncoated stents, and preferably covalently applying a hemocompatible layer which, after drug release and thus after the drug ingredient has decayed and the matrix degrades, permanently sequesters the surface of the implant. Therefore, this hemocompatible coating is also applied directly to the stent surface.
  • a preferred embodiment of the present invention relates to a stent of any material whose surface is masked by the application of the glycocalix components of blood cells, esothelial cells or mesothelial cells.
  • the glycocalix is the outer layer of, for example, blood cells, esothelial cells or mesothelial cells on the basis of which these cells are blood-compatible (hemocompatible).
  • the components of this outer layer (glycocalix) of blood cells, esothelial cells and / or mesothelial cells are preferably enzymatically separated from the cell surface, separated from the cells and used as coating material for the stents.
  • glycocalix constituents include, among others, oligosaccharide, polysaccharide and lipid portions of the glycoproteins, glycolipids and proteoglycans, as well as glycophorins, glycosphingolipids, hyaluronic acids, chondroitin sulfates, dermatan sulfates, heparan sulfates, and keratan sulfates. Processes for the isolation and use of these substances as coating materials are extensively described in the European patent EP 1 152 778 B1 of the company founders of Hemoteq AG, Dr. med. Michael Hoffmann and Dipl.-Chem. Roland Horres, described.
  • the covalent attachment takes place as in hemoparine (see in the examples Example Nos. 9, 14)
  • heparin derivatives or chitosan derivatives are polysaccharides of the general formula Ia
  • the polysaccharides according to formula Ia have molecular weights of 2kD to 40OkD, preferably from 5kD to 15OkD, more preferably from 1OkD to 10OkD and most preferably from 3OkD to 8OkD.
  • the polysaccharides according to formula Ib have molecular weights of from 2 kD to 15 kD, preferably from 4 kD to 13 kD, more preferably from 6 kD to 12 kD and particularly preferably from 8 kD to 11 kD.
  • the variable n is an integer in the range of 4 to 1050.
  • n is an integer from 9 to 400, more preferably from 14 to 260, and most preferably an integer between 19 and 210.
  • the general formula Ia and Ib is a disaccharide again, which is to be regarded as a basic building block of the polysaccharide according to the invention and by n-fold
  • Hydroxy groups are present as end groups of the oligosaccharides or polysaccharides.
  • radicals Y and Z independently represent the following chemical acyl or carboxyalkyl groups: -CHO, -COCH 3 , -COC 2 H 5 , -COC 3 H 7 , -COC 4 H 9 , -COC 5 Hn, -COCH (CHa ) 2 , -COCH 2 CH (CHs) 2 , -COCH (CH 3 ) C 2 H 5 , -COC (CH 3 ) 3 , -CH 2 COO " ,
  • acyl radicals -COCH 3 , -COC 2 H 5 , -COC 3 H 7 and the carboxyalkyl radicals -CH 2 COO " , -C 2 H 4 COO " , -C 3 H 6 COO " are more preferred
  • Acetyl and propanoyl as well as the carboxymethyl and carboxyethyl.
  • acetyl group and the carboxymethyl radical are especially preferred.
  • radical Y is an acyl group and the radical Z is a
  • the disaccharide basic unit shown in accordance with formula Ia contains in each case one substituent Y and one further radical Z.
  • the polysaccharide according to the invention contains two different radicals, namely Y and Z.
  • the general formula Ia just should not only include polysaccharides containing the radicals Y and Z in strictly alternating sequence, as would result from the juxtaposition of Disaccharidgroundbausteine, but also polysaccharides which the radicals Y and Z in a completely statistical sequence of the Wear amino groups.
  • the general formula Ia should also include those polysaccharides which contain the radicals Y and Z in different numbers.
  • Ratios between the number of radicals Y to the number of radicals X can be between 70%: 30%, preferably between 60%: 40% and particularly preferably between 45%: 55%. Particular preference is given to those polysaccharides of the general formula Ia which carry the radical Y in substantially the half of the amino groups and the radical Z in a purely random distribution on the other half of the amino groups. Ideally, the term "substantially half” means exactly 50%, but should encompass the range of 45% to 55% and especially 48% to 52%.
  • Y is one of the following groups: -CHO, -COCH 3 , -COC 2 H 5 or -COC 3 H 7 . More preferably, the groups are -CHO, -COCH 3 , -COC 2 H 5, and most preferably, the group is -COCH 3 .
  • the compounds of general formula Ib contain only a small proportion of free amino groups.
  • the general formulas Ia and Ib also include alkali metal and alkaline earth metal salts of the corresponding polysaccharides.
  • alkali metal salts such as the sodium salt, the potassium salt, the lithium salt or alkaline earth metal salts such as the magnesium salt or the calcium salt may be mentioned.
  • ammonia, primary, secondary, tertiary and quaternary amines, pyridine and pyridine derivatives, ammonium salts, preferably alkylammonium salts and pyridinium salts can be formed.
  • the bases which form salts with the polysaccharides include inorganic and organic bases such as NaOH, KOH, LiOH, CaCO 3 , Fe (OH) 3 , NH 4 OH, tetraalkylammonium hydroxides and the like.
  • the compounds of the general formula Ib according to the invention can be prepared from heparin or heparan sulfates by first desulfating the polysaccharide substantially completely and then substantially completely N-acylating it.
  • the term "essentially completely desulfated” stands for a degree of desulfation greater than 90%, preferably greater than 95% and particularly preferably greater than 98%.
  • the degree of desulfation can be determined according to the so-called ninhydrin test, which detects free amino groups. Desulfation takes place to the extent that no color reaction is obtained with DMMB (dimethylmethylene blue). This color test is suitable for the detection of sulfated polysaccharides, but its detection limit is not known in the literature.
  • the desulfation can be carried out, for example, by heating the pyridinium salt in a solvent mixture. In particular, a mixture of DMSO, 1, 4-dioxane and methanol has been proven.
  • Heparan sulfates and heparin were desulfated by total hydrolysis and then reacylated. Thereafter, the number of sulfate groups per
  • Disaccharide unit (S / D) determined by means of C 13 -NMR.
  • the following Table 1 reproduces these results using the example of heparin and desulfated, reacetylated heparin (Ac-heparin).
  • Tab. 1 Distribution of the functional groups per disaccharide unit on the example of heparin and Ac-heparin determined by 13 C-NMR measurements
  • the compounds of general formulas Ia and Ib have a content of sulfate groups per disaccharide unit of less than 0.2, preferably less than 0.07, more preferably less than 0.05 and especially preferably less than 0.03 sulfate groups per disaccharide unit.
  • N-acylated refers to an N-acylation degree of greater than 94%, preferably greater than 97%, and most preferably greater than 98%.
  • the acylation proceeds so completely that no more color reaction is obtained with the ninhydrin detection for free amino groups.
  • the acylating agents used are preferably carboxylic acid chlorides, bromides or anhydrides.
  • Acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, acetic acid chloride, propionic acid chloride or butyric acid chloride are suitable, for example, for the preparation of the compounds according to the invention.
  • carboxylic acid anhydrides are suitable as Acyl mecanicsmitttel.
  • peptides, proteins, nucleotides and saccharides are very well peptides, proteins, nucleotides and saccharides, which on the one hand can store active substances and on the other hand have a certain affinity for the cell wall and can be biodegraded after transfer to the cell wall.
  • chitosan, chitin, glycosaminoglycans such as heparin, dermatan sulfates, heparan sulfates, chondroitin sulfate and hyaluronic acid, collagen, carrageenan, agar-agar, locust bean gum, fibrin, cellulose, rayon, peptides of 50 to 500 amino acids, nucleotides of 20 to 300 Bases and saccharides with 20 to 400 sugar units.
  • Such carriers have some affinity for biological tissue and, in the case of short-term dilatation, can provide sufficient transfer of active substance to the vessel wall.
  • Preferred are polysaccharides having molecular weights from 2kD to 40OkD, preferably from 5kD to 15OkD, more preferably from 1OkD to 10OkD and most preferably from 3OkD to 8OkD.
  • the preferred oligo- and / or polysaccharides are characterized in that they contain the sugar unit N-acylglucosamine or N-acylgalactosamine in large quantities.
  • sugar building blocks are N-acylglucosamine or N-acylgalactosamine and essentially the remaining sugar building blocks each have a carboxyl radical.
  • the oligo- and / or polysaccharides thus usually consist of more than 95%, preferably more than 98%, of only two sugar building blocks, one sugar building block carrying a carboxyl radical and the other carrying an N-acyl radical.
  • a sugar component of the preferred oligosaccharides and / or polysaccharides is N-acylglucosamine or N-acylgalactosamine, preferably N-acetylglucosamine or N-acetylgalactosamine, and the other is uronic acids, preferably glucuronic acid and iduronic acid.
  • oligosaccharides and / or polysaccharides which consist essentially of the sugar glucosamine or galactosamine, wherein essentially half of the sugar units carry an N-acyl group, preferably an N-acetyl group, and the other half of the glucosamine units have an amino group directly or via one or more methylenyl bonded carboxyl group.
  • carboxylic acid radicals bound to the amino group are preferably carboxymethyl or carboxyethyl groups.
  • oligo- and / or polysaccharides which are essentially half, ie 48-52%, preferably 49-51% and particularly preferably 49.5-50.5%, of N-acylglucosamine or N- Acylgalactosamine, preferably from N-acetylglucosamine or N-acetylgalactosamine and substantially to the other half of a uronic acid, preferably glucuronic acid and iduronic acid exist.
  • Particularly preferred are the oligosaccharides and / or polysaccharides which have a substantially alternating sequence (ie apart from the statistical error rate in the case of alternating linking) of the two sugar building blocks.
  • the rate of mismatches should be less than 1%, preferably less than 0.1%.
  • substantially desulfated and substantially N-acylated heparin and partially N-carboxyalkylated and N-acylated chitosan as well as desulfated and substantially N-acylated dermatan sulfate, chondroitin sulfate and reduced in the chain length Hyaluronic acid are particularly well suited.
  • N-acetylated heparin and partially N-carboxymethylated and N-acetylated chitosan are suitable for the hemocompatible coating.
  • a mixture of carrageenan with phosphatidylcholine and glycerol has been found to adhere particularly well to the cell wall.
  • Deratige mixtures of polysaccharides with membrane-permeable substances can provide as a matrix for the active ingredient or the active ingredient mixture on the outside of the cell membrane adhering to the controlled drug transfer into the cell interior over a much longer period of time than allowed the short-term contact of the medical device with the vessel wall.
  • a method for hemocompatible coating of surfaces intended for direct blood contact In this method, a natural and / or artificial surface is provided and the oligo- and / or polysaccharides described above are immobilized on that surface.
  • the immobilization of the oligo- and / or polysaccharides on these surfaces can be effected by means of hydrophobic interactions, van der Waals forces, electrostatic interactions, hydrogen bonding, ionic interactions, crosslinking of the oligo- and / or polysaccharides and / or by covalent bonding to the surface.
  • the covalent linking of the oligo- and / or polysaccharides more preferably the covalent single-point linkage (side-on binding) and most preferably the covalent end-point linkage (end-on linkage).
  • essentially the remaining sugar building blocks is meant that 93% of the remaining sugar building blocks, preferably 96% and more preferably 98% of the remaining 60% -40% of the sugar building blocks carry a carboxyl radical.
  • the short implants are preferably equipped with this hemocompatible layer of the aforementioned heparin derivatives, chitosan derivatives and / or oligo- or polypeptides, which in the course of contact time an increase in Biokompatibiltusch may be required, such as in a Not completely but partially coated with active ingredient short-term implant for the uncoated area already extended over the entire contact time as an advantage when the non-drug-coated surface has improved biocompatibility.
  • the haemocompatible layer is equally useful if, during the short-term implant stay in the organism, the uncoated material surface is partially or completely uncovered.
  • the peptides, proteins, pronucleotides, nucleotides and saccharides can be crosslinked with one another, which can be carried out, for example, by means of glutaraldehyde.
  • biostable and biodegradable polymers as a matrix for transport mediators and active substances, it is also possible to use physiologically tolerated oils, fats, lipids, lipids and waxes.
  • WO 03/022265 A1 describes oily formulations of paclitaxel which can also be used. However, particularly preferred are curable or autopolymerizable oils and fats.
  • oils, fats and waxes which can be used as carrier substances or as active ingredient-free layers, in particular cover layers, are substances which can be represented by the following general formulas:
  • R, R ", R”, R * and R ** independently represent alkyl, alenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl radicals having 1 to 20 carbon atoms, aryl, arylalkyl, Alyklaryl-, heteroaryl radicals with 3 to 20 carbon atoms or are functional groups and preferably represent the following radicals: -H, -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -OC 3 H 7 , -O-cyclo-C 3 H 5 , -OCH ( CH 3 ) 2 , -OC (CH 3 ) 3) -OC 4 H 9 , - OPh, -OCH 2 -Ph, -OCPh 3 , -SH, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , -NO 2 , - F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO,
  • X is an ester group or amide group and in particular -O-alkyl, -O-CO-allyl, -O-CO-O-alkyl, -O-CO-NH-alkyl, -O-CO-N-dialkyl,
  • alkyl for example, when -CO-O-alkyl is preferably one of those mentioned for the aforementioned radicals R, R 1 , etc., alkyl radicals, for example -CH 2 -Ph.
  • the compounds of the abovementioned general formulas can also be present in the form of their salts, as racemates or mixtures of diastereomers, as pure enantiomers or diastereomers, and as mixtures or oligomers or copolymers or block copolymers.
  • the aforementioned compounds may be used in admixture with other substances such as the biostable and biodegradable polymers and in particular in admixture with the oils and / or fatty acids mentioned herein. Preference is given to mixtures of this type and individual substances which are suitable for polymerization, in particular for autopolymerization.
  • the substances suitable for the polymerization, in particular autopolymerization include oils, fats, lipids, fatty acids and fatty acid esters, which are described in more detail below.
  • the lipids are preferably monounsaturated or polyunsaturated fatty acids and / or mixtures of these unsaturated fatty acids in the form of their triglycerides and / or in non-glycerol-bound, free form.
  • the unsaturated fatty acids are selected from the group comprising oleic acid, eicosapentaenoic acid, timnodonic acid, docosahexaenoic acid, arachidonic acid, linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, ⁇ -linolenic acid and mixtures of the abovementioned fatty acids. These mixtures comprise in particular mixtures of the pure unsaturated compounds.
  • oils are linseed oil, hemp oil, corn oil, walnut oil, rapeseed oil, soybean oil, sunflower oil, poppy seed oil, safflower oil, wheat germ oil, thistle oil, grape seed oil, evening primrose oil, borage oil, black cumin oil, algae oil, fish oil, cod liver oil and / or mixtures of the aforementioned oils , Particularly suitable are mixtures of the pure unsaturated compounds.
  • Fish oil and cod liver oil mainly contain eicosapentaenoic acid (EPA C20: 5) and docosahexaenoic acid (DHA C22: 6) in addition to low alpha-linolenic acid (ALA C18: 3). All three fatty acids are omega-3 fatty acids, which are needed in the body as a significant biochemical building substance for numerous cell structures (DHA and EPA), for example, as already mentioned, are essential for the structure and existence of the cell membrane (sphingolipids , Ceramides, gangliosides). Omega-3 fatty acids are found not only in fish oil but also in vegetable oils.
  • omega-6 fatty acids Other unsaturated fatty acids, such as omega-6 fatty acids, are found in plant-derived oils, some of them higher than animal fats turn off. Therefore, various vegetable oils such as linseed oil, walnut oil, flax oil, evening primrose oil with a correspondingly high content of essential fatty acids are recommended as particularly valuable and valuable edible oils. Linseed oil, in particular, is a valuable source of omega-3 and omega-6 fatty acids and has been known as a high-quality edible oil for decades.
  • the omega-3 as well as the omega-6 fatty acids are preferred as well as all substances which carry at least one omega-3 and / or omega-6 fatty acid residue. Such substances also show a good ability for autopolymerization.
  • the ability to cure i.
  • the ability to autopolymerize is in the composition of the oils also referred to as drying oils and is due to the high content of essential fatty acids, more specifically to the double bonds of unsaturated fatty acids.
  • radicals are formed with the help of oxygen at the double bond sites of the fatty acid molecules, which initiate and propagate the radical polymerization, so that the fatty acids crosslink with loss of the double bonds.
  • the melting point increases and the crosslinking of the fatty acid molecules causes additional hardening.
  • the result is a high molecular weight resin that evenly covers the medical surface as a flexible polymer film.
  • the autopolymerization is also referred to as self-polymerization and can be initiated, for example, by oxygen, in particular atmospheric oxygen. This autopolymerization can also be carried out in the dark. Another possibility is the initiation of autopolymerization by electromagnetic radiation, in particular light. Another but less preferred variant is the autopolymerization triggered by chemical decomposition reactions, in particular decay reactions of the substances to be polymerized.
  • the content of substances actively participating in the polymerization reaction in relation to the total amount of all substances applied to the surface of the medical device is at least 25% by weight, preferably 35% by weight, more preferably 45% by weight and most preferably 55% by weight. -%.
  • Table 1 shows a list of the fatty acid components in various oils which are preferably used in the present invention.
  • the oils used in the coating according to the invention or the mixtures of the oils contain a proportion of at least 40 wt .-% of unsaturated fatty acids, preferably a proportion of 50 wt .-%, more preferably a proportion of 60 wt .-%, even further preferably a proportion of 70 wt .-% and particularly preferably a proportion of 75 wt .-% of unsaturated fatty acids.
  • unsaturated compounds may be added to the extent that the proportion of unsaturated compounds exceeds 40% by weight. -% increases. With a proportion of less than 40 wt .-%, the polymerization rate decreases too much, so that uniform coatings can no longer be guaranteed.
  • the property of polymerization makes especially the lipids with high levels of polyunsaturated fatty acids excellent substances for the present invention.
  • linoleic acid (octadecadienoic acid) has two double bonds and linolenic acid (octadecatrienoic acid) three double bonds.
  • Eicosapentaenoic acid (EPA C20: 5) has five double bonds and docosahexaenoic acid (DHA C22: 6) has six double bonds in one molecule. The number of double bonds increases the willingness to polymerize.
  • Linoleic acid is also referred to as cis-9, cis-12-octadecadienoic acid (chemical nomenclature) or ⁇ 9,12-octadecadienoic acid or octadecadienoic acid (18: 2) or octadecadienoic acid 18: 2 (n-6) (biochemical or physiological nomenclature ).
  • n is the number of octadecadienoic acid 18: 2 (n-6), n is the number
  • Carbon atoms and the number "6" indicates the position of the last double bond.
  • 18: 2 (n-6) is thus a fatty acid having 18 carbon atoms, two double bonds and a distance of 6 carbon atoms from the last double bond to the outer methyl group.
  • the following unsaturated fatty acids are preferably used as substances which participate in the polymerization reaction or substances which contain these fatty acids or substances which contain the alkyl radical of these fatty acids, ie without the carboxylate group (-COOH).
  • a surface of a medical device is obtained, which is at least partially provided with a polymeric layer.
  • a homogeneous uniformly thick polymeric layer will be formed over the entire outer surface of the stent or catheter balloon with or without an attached stent.
  • This polymeric layer on the surface of the stent or the catheter balloon, with or without a stent consists of the polymerizable substances and includes the substances and / or active substances and / or rapamycin which are not actively participating in the polymerization reaction in the polymer matrix.
  • the inclusion is designed so that the non-participating in the polymerization substances, especially rapamycin and paclitaxel and additional active ingredients can diffuse out of the polymer matrix.
  • the biocompatible coating of the polymerized substances provides the necessary blood compatibility of the stent or catheter balloon, with or without a stent, and at the same time provides a suitable carrier for an active agent such as paclitaxel or rapamycin.
  • An added drug (or drug combination) over the entire surface of the stent and / or catheter balloons is evenly distributed, causes the surface to grow on cells, particularly smooth muscle and endothelial cells, in a controlled manner. There is thus no rapid colonization and overgrowth of a stent surface with cells, which could lead to restenosis, whereas the growth of the stent surface with cells but also not completely suppressed by a high drug concentration, which brings with it the risk of thrombosis.
  • This combination of both effects provides the inventive surface of a medical device, particularly the surface of a stent, with the ability to grow rapidly into the vessel wall and reduces both the risk of restenosis and the risk of thrombosis.
  • the release of the active substance (s) extends over a period of 1 to 12 months, preferably over 1 to 2 months after implantation.
  • a conventional catheter balloon is preferably in a first step with a
  • Coated lubricant such as graphite or a stearate and then preferably by means of a spraying process with a viscous mixture of an oil or fat and a drug such as rapamycin or paclitaxel coated. If necessary, then a low curing by autopolymerization initiated by oxygen molecules or by radiation and / or free radical generator done. This results in a smooth surface on the Katheterballonober Assembly, which usually requires no further protection against premature detachment.
  • the catheter balloon can be advanced in the present form to the narrowed vessel site and there the transfer of the coating can be performed on the vessel wall by means of dilatation of the balloon, wherein the lubricant supports the detachment of the oily coating directly on the balloon surface.
  • compositions of active ingredients for the coating of catheter balloons with or without stents.
  • the liposomal formulations are preferably prepared by, in a first step, dissolving the active ingredient (for example paclitaxel or rapamycin) or the active ingredient combination in an aqueous medium or buffer medium and then contacting it with solutions containing membrane-forming substances. This method results in high inclusion rates of at least 30% up to 95%.
  • active ingredient for example paclitaxel or rapamycin
  • Membrane-forming substances are charged amphiphilic compounds, preferably alkylcarboxylic acids, alkylsulfonic acids, alkylamines, alkylammonium salts,
  • Phosphatidylglycerol PG
  • PS phosphatidylserine
  • Phosphatidylethanolamine (PE derivatives) and cholesterol, phosphatidic acid,
  • phosphatidylcholine PC
  • PE phosphatidylethanolamine
  • steroids preferably cholesterol, complex lipids and / or neutral sphingolipids.
  • the recovery of the liposomes from the aqueous solution is also carried out according to known techniques such. By dialysis, ultrafiltration, gel filtration, sedimentation or flotation.
  • the liposomes have an average diameter of 10 to 400 nm.
  • Such liposomal formulations may also preferably be introduced into the folds of a fold balloon.
  • a further coating of catheter balloons according to the invention comprises magnetic and / or endozvtose-capable particles, preferably with an average particle diameter in the nanometer to micrometer range, as described e.g. in DE 197 26 282 A are disclosed.
  • nanoparticles can be taken up by cells by endocytosis.
  • a process for the preparation of cell-permeable nanoparticles is mentioned in DE 197 26 282.1.
  • the uptake of nanoparticles can be studied by in vitro investigations on highly pure cell material.
  • DE 199 12 798 C1 methods are mentioned, with the help of which one can bring any cells of tissue material in culture. These methods make it possible to chemically design the particles in such a way that a high uptake into certain cell types takes place.
  • DE 100 59 151 A a coupling of substances such as paclitaxel and rapamycin to the particles is monitored by ionic interaction, wherein the conjugate is to be enriched in the tissue.
  • a coating may preferably be composed of monomeric aminosilanes, e.g. 3-aminopropyltriethoxysilane, 2-aminoethyl-3-aminopropyltrimethoxysilane, trimethoxysilylpropyldiethylenetriamine or N- (6-aminohexyl) -3-aminopropyltrimethoxysilane exist, which are polycondensed to achieve the required stability by known methods.
  • a suitable method is described for example in DE 196 14 136 A or DE 195 15 820 A.
  • such magnetic particles can locally be enriched by means of a magnetic field applied from the outside (DE 100 59 151 A) or the target finding properties can be increased chemically, for example by coupling antibodies (DE 44 28 851 A1, EP 0516252 A2 ).
  • Multishell particles for introducing particle-drug conjugates into cells, in particular tumor cells are described in the patent WO 98/58673 A.
  • by applying an external magnetic alternating field it is also possible to achieve heating of the particles, for example due to hysteresis heat, to, for example, 45 ° C. and more.
  • the nanoparticles themselves consist of a magnetic material, preferably a ferromagnetic, antiferromagnetic, ferrimagnetic, antiferrimagnetic or superparamagnetic material, in particular of superparamagnetic iron oxides or of pure iron, which is provided with an oxide layer.
  • the nanoparticles preferably consist of iron oxides and in particular of magnetite (Fe 3 O 4 ), maghemite ( ⁇ -Fe 2 O 3) or mixtures of these two oxides.
  • the preferred nanoparticles can be represented by the formula FeO x wherein X is an integer from 1 to 2.
  • the nanoparticles preferably have a diameter of less than 500 nm.
  • the nanoparticles preferably have an average diameter of 15 nm or are preferably in the size range from 1 to 100 nm and particularly preferably in the range from 10 to 20 nm.
  • the magnetic materials of the formula FeO ⁇ wherein X is a number in the range of 1, 0 to 2.0
  • the content of metal atoms other than iron atoms is preferably not more than 70% by atomic metal, more preferably not more than 35% by atomic metal.
  • the nanoparticles preferably consist of more than 98% by weight of iron oxide which contains both Fe (III) and Fe (II) in a ratio of preferably from 1: 1 to 1: 3.
  • silica or polymer particles incorporating and / or attached to magnetic materials such as the magnetic materials referred to herein.
  • the nanoparticle cores used can also consist of non-magnetic materials.
  • nanoparticles of polymers eg PLGA, polyacrylamide, polybutyl cyanoacrylate
  • metals and all oxidic materials eg MgO, CaO, TiO 2 , ZrO 2 , SiO 2 , Al 2 O 3
  • any material that can be coated with tumor-specific sheaths using the methods described above is suitable since the endocytosis ability does not depend on the core of the particles but on the sheath.
  • Therapeutically active substances can be bound to these nanoparticles, whereby covalent bonding as well as adsorptive bonds and ionic bonds are possible.
  • the activatable nanoparticle-drug conjugates are preferably based on magnetic iron-containing cores surrounded by one or more colloidal sheaths or coatings which offer a possibility for coupling the active compounds via functional groups.
  • the core is there preferably of magnetite or maghemite.
  • the primary function of the shells is to achieve a colloidal distribution in the aqueous medium and to protect the nanoparticles from agglomeration.
  • Multishally coated particles, as described in WO 98/58673, are suitable in principle as a basis for the activatable nanoparticle-active ingredient conjugates, since the biological behavior of such particles by overcoating with polymers adjustable and coupling of the active ingredients to functional groups of the primary shell possible is.
  • activatable nanoparticle-drug conjugates e.g., by polymers
  • WO 98/58673 A Further coating of the activatable nanoparticle-drug conjugates (e.g., by polymers) as described in WO 98/58673 A is also possible, and may be used to enhance the biological properties of the particle-drug conjugates.
  • catheter balloons are provided with a coating which contains magnetic and / or endocytosis-capable particles.
  • the coating may furthermore preferably comprise one or more polymers in which the magnetic and / or endocytosis-capable particles are incorporated together with the active substance, for example paclitaxel or rapamycin, or the active ingredient combination.
  • the active substance for example paclitaxel or rapamycin, or the active ingredient combination.
  • a solution or dispersion of magnetic and / or endocytosis-capable particles and the active ingredient in a preferably volatile solvent such as acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, chloroform, ether, petroleum ether, ethyl acetate and methyl ester, cyclohexane , Hexane, and other organic solvents having boiling points below 100 0 C are prepared, which is then preferably applied by spraying on the catheter balloon with or without crimped stent.
  • a preferably volatile solvent such as acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, chloroform, ether, petroleum ether, ethyl acetate and methyl ester, cyclohexane , Hexane, and other organic solvents having boiling points below 100 0 C are prepared, which is then preferably applied by spraying on the catheter balloon with or without cri
  • the active ingredient can be adhesively or covalently bound to the outer shell of the magnetic and / or endocytosis-capable particles, or the magnetic and / or endocytosis-capable particles together with the active ingredient or active substance mixture (eg rapamycin and / or paclitaxel) in microcapsules or liposomal formulations enclosed and applied in this form on the balloon surface.
  • the active ingredient or active substance mixture eg rapamycin and / or paclitaxel
  • Such layers of active ingredient and magnetic and / or endocytosis-capable particles can of course be coated with a further protective as well as the release-controlling layer.
  • Particularly suitable as outer layers for the coating of catheter balloons are layers or coatings which break open during the dilatation and which give the balloon a particularly good lubricity and have only a slight interaction or sliding friction with respect to the vessel wall.
  • these particles or the coating containing these particles is fixed on the balloon surface by an external magnetic field.
  • a umpolbarer magnet such as an electromagnet is arranged, which attracts the oppositely poled magnetic particles during insertion of the catheter and thus firmly binds to the balloon surface.
  • the magnet in the balloon is then reversed and repels the homopolar or magnetized particles, whereby the magnetic particles are pressed into the vessel wall and into the individual cells, in particular the smooth muscle cells.
  • This embodiment ensures a firm adhesion of the magnetic particles during insertion of the catheter balloon due to magnetism, be it by an external local magnetic field or preferably by a magnetic field generated in the catheter balloon and also leads to a quantitative repulsion of the magnetic particles and transmission to the surrounding tissue the expansion of the catheter balloon.
  • very short dilation times of the catheter balloon of less than 30 seconds, preferably 5 to 20 seconds, more preferably 5 to 10 seconds, and most preferably 3 to 6 seconds are sufficient.
  • the active substance (s) are thus firmly bound to the magnetic particles by adsorption to the magnetic particles or by covalent linkage, possibly also via a linker to the surface of the magnetic particles or by incorporation into a surface coating on the magnetic cores of the particles the loss of active ingredient during the introduction of the catheter also very low.
  • the magnetic particles can be provided with a coating which has a particularly high affinity for smooth muscle cells and a lower affinity for endothelial cells, so that via the coating of the magnetic micro- or nanoparticles can also be controlled that preferably smooth muscle cells killed or be inhibited in their proliferation, while the endothelial cells largely avoided, which has a very positive effect in the restenosis prophylaxis and restenosis treatment.
  • it can be controlled via the amount of active ingredient applied, for example, whether paclitaxel rather has a cytotoxic effect or a cytostatic effect.
  • the active ingredients are relatively firmly but usually not irreversibly bound to the magnetic particles, the active ingredients together with the magnetic particles in the cells, preferably the smooth muscle cells, introduced and unfold their effect in the cell, resulting in a significant increase in the effectiveness of the drug ,
  • a hydrogel is applied to the catheter balloon with or without a stent, which contains at least one of the abovementioned active ingredients, preferably paclitaxel or rapamycin or derivatives thereof.
  • such a hydrogel coating is protected by an outer protective sheath as used for nitinol self-expanding stents, prior to contact with blood until the catheter balloon is at the stenotic site of the vessel. There, the protective sheath is removed and the hydrogel begins to swell on contact with blood. The expansion of the catheter balloon transfers most of the hydrogel layer to the vessel wall, where it remains as a short-term drug reservoir, continuing to dissolve drug within a few days to weeks, until the hydrogel layer dissolves. Paclitaxel or rapamycin to the vessel wall.
  • a particularly preferred embodiment of the present invention is a coating of a catheter balloon, preferably without a stent, with a solution or dispersion of an active ingredient, preferably paclitaxel or rapamycin or its derivatives, and especially paclitaxel together with one or more physiologically acceptable salts.
  • salts compounds containing sodium cations, calcium, magnesium, zinc, iron or lithium cations can be used together with sulfate, chloride, bromide, iodide, phosphate, nitrate, citrate or acetate anions.
  • dispersion or slurry is added the active ingredient or combination of active ingredients.
  • the solvent used is preferably water, possibly with cosolvents.
  • the salt content should be relatively high.
  • the catheter balloon is coated by dipping or spraying or brushing or spraying with this drug-containing saline solution and then dried to give a solid salt crust on the catheter balloon.
  • ionic contrast agents can also be used as salts or ionic contrast agents can be added to the abovementioned salts.
  • the aim is to provide on the catheter balloon a substantially continuous coating of solid material, i. To produce salt, wherein the active ingredient is included. This salt crust is then provided with either a protective overcoat or a removable protective sheath such as the self-expanding stents used to protect it from premature detachment.
  • a third variant is to use a fold balloon and bring this salt mixture targeted under the folds of the catheter balloon.
  • the salt coating is very hygroscopic and therefore has a high affinity for the vascular tissue.
  • the protective cover is removed or the outer protective barrier layer bursts or, with the use of a pleated balloon, the folds open and press the salty coating against the vessel wall.
  • the salt coating then sticks to the vessel wall, where it fulfills several tasks.
  • the local high salt concentration leads to a high isotonic pressure, which causes cells to burst and on the other hand, the high salt concentration also dissolves hard plaque and other deposits in the vessel and also releases the active ingredient, which in particular proliferation of smooth muscle cells in derogation.
  • the present invention relates to methods of coating catheter balloons with or without a crimped stent.
  • the short-term implant is either wholly or partially or completely or partially or in combination with a matrix either with a solution of the substances to be applied including the active ingredient or the active ingredient mixture by spraying, dipping, brushing, spraying, dragging, rolling or pipetting methods or electrospinning coated.
  • volatile organic compounds are used such as dichloromethane, chloroform, ethanol, acetone, heptane, n-hexane, DMF, DMSO, methanol, propanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, ether, petroleum ether, acetonitrile, ethyl acetate and methyl ester, cyclohexane and corresponding mixtures.
  • the coating material eg hydrogels or water-soluble active ingredients
  • the presence of water may also be desirable.
  • the solvent when choosing the solvent, it is especially important that it does not dissolve the material of the short-term implant or makes it unusable, or that the contact time of the solvent is so low that no damage can occur.
  • the matrix consists of a synthetic, semisynthetic or natural, biostable or biodegradable, biocompatible polymer or polymer mixture, prepolymers, polymerizable substances such as unsaturated fatty acids, micelles or liposome-forming substances which encapsulate the active ingredients. Suitable polymers are mentioned above. This can also achieve a depot effect and dosage increase.
  • the catheter balloon can be either coated in the expanded or folded state, partially or completely coated or coated together with an attached stent.
  • the coating can be carried out in the spray, dip, brush, syringe, drag, roll and / or pipetting method.
  • the pipetting, dragging, rolling or spraying method is particularly suitable for use on a folded catheter balloon or a folded balloon, since this method can specifically bring the active ingredient solution or the mixture of substances to be applied into the folds or under the folds , It is important that this partial coating no
  • Impairment of functionality is connected.
  • the folds may not stick together during expansion and thus counteract expansion.
  • the nominal pressure on the balloon should not be increased above the maximum value to counteract adhesion forces of the coating in the pleats. Uneven expansion is also to be avoided.
  • the coating must not negatively affect the expansion properties of the balloon catheter.
  • the catheter balloon may be co-coated with a crimped stent or an uncoated stent as well as an already coated stent may be crimped onto the coated catheter balloon to form a system of, for example, a drug released rapidly from the catheter balloon and slowly deployed Obtain the coating of the stent released drug.
  • a drug-eluting balloon catheter is particularly advantageous in the early stages of the healing process, since only in this way the full-surface contact with the site to be treated is achieved and active ingredient in the entire area Diseased vessel wall passes.
  • the entire diseased area is provided with drug on contact with the balloon catheter surface, while the stent with a surface as small as possible covers only a small vessel wall surface.
  • the advantage should also be given for the Stentrand Schemee, which always have problems.
  • a catheter balloon which can deliver drug in the peripheral areas of the stent, ensures optimal supply of the vessel to the problem areas of a stent.
  • compositions containing contrast agents or even the compositions with salts and contrast agents are particularly well suited to coat pleated balloons or catheter balloons with uneven, roughened, porous or microstructured surface or just to introduce these mixtures in or under the folds of the fold balloons.
  • the catheter balloons with a specially designed surface are preferably coated by spraying or pipetting.
  • the catheter balloon is suspended in a rotating manner and the application of a slight vacuum stabilizes the balloon catheter form. For example, it is possible in this way to prevent the folds of a fold balloon from turning over when turning or slipping sideways, and thus the coating can not be carried out locally in a targeted manner.
  • the balloon catheter is briefly sprayed several times, during which time it dries.
  • an outer protective layer or barrier layer is also preferably applied by spraying.
  • the pipetting method is particularly well suited for coating a balloon catheter.
  • the rotatably fixed balloon catheter with or without stent
  • a fine nozzle or cannula is pushed under the fold and the mixture to be introduced is injected into the fold, preferably with the nozzle or cannula being moved along the fold or in the case of a stationary nozzle or cannula
  • Wrinkle balloon is moved in the longitudinal direction of the fold. This method allows a very precise and accurate coating of each individual fold or the entire folding balloon. A possibly used solvent evaporates or gets in
  • the fold balloon is stored horizontally with a fold or preferably inclined at 5 to 25 degrees so that the syringe or nozzle contacts the lower end of the fold balloon the fold opening can be applied and the mixture flows into the fold independently and fills it completely.
  • water is preferably used as the solvent because water does not attack and damage the balloon material.
  • Fold balloons are preferably coated in the compressed state, with some specific embodiments of fold balloons also being able to be coated in the expanded state.
  • Such a coating process comprises the steps of a) providing a pleated balloon b) placing a pleat of the balloon in a horizontal or up to 25
  • the syringe opening is attached to the foot end in step c) and, without relative movement in accordance with step d), the fold is filled mainly due to capillary forces.
  • the present invention further relates to a method for keeping closed blood vessel passages, in particular of cardiovascular vessels, by means of short-term dilatation.
  • a catheter balloon without stent expands and compressed again to a diameter smaller than 1.5 times the initial diameter in the compressed state, during this process, the vessel is only overstretched to a maximum of 10% of its diameter in the unconstricted state and at least 20% of the active substance contained per mm 2 balloon surface and transferred largely to the vessel wall.
  • the transfer of the active ingredient preferably does not take place in pure form but in a matrix which still acts as a drug reservoir at least within one hour after dilatation and releases further active ingredient to the vessel wall before it has been released or degraded.
  • This method is characterized by the fact that in the shortest possible time the largest possible amount of active substance locally and selectively transferred to the vessel wall of a narrowed vascular site and within the following 30 to 60 minutes up to max. 3 days to provide for a local drug reservoir, which is then dissolved or degraded.
  • active substances which combine anti-inflammatory and antiproliferative properties have proven to be particularly suitable for this process (see list of active substances p. 6-9).
  • active substances include, for example, colchicine, angiopeptin, but especially rapamycin and its derivatives, further show other hydrophobic drugs, especially paclitaxel and paclitaxel derivatives as very suitable.
  • Another method according to the invention relates to the coating of catheter balloons with oily polymerizable substances.
  • This method comprises the steps of: a) providing a catheter balloon, b) providing a mixture comprising at least 50% by weight of oily substances having at least one multiple bond and containing at least one active ingredient, c) applying a lubricant to the surface of the catheter balloon , which largely the adhesion of oily substances on the
  • Radical starters up to a non-hard but elastic polymer layer possibly repeating the coating steps d) to f).
  • the wrinkle coating processes or wrinkle filling processes according to the invention are also referred to as the capillary process, the spraying process and the spraying process also being referred to as wrinkle spraying processes in order to illustrate the difference to the unselective spraying process for the entire catheter balloon.
  • the present invention relates to methods for coating or filling the folds of a catheter fold balloon in the following manner: a) delivering a drug-containing composition at the distal or proximal end of a fold of the catheter fold balloon and filling the fold due to capillary forces; or b) a syringe delivering a continuous flow of drug-containing composition is moved along the fold relative to the catheter fold balloon; or c) a plurality of in-line delivery openings under the fold of the
  • Folding balloons are pushed and at the same time from the plurality of discharge openings a drug-containing composition is delivered into the fold. It is advantageous that these coating or filling methods are preferably carried out in the compressed or deflated state or a maximum of 10% inflated state of the catheter balloon.
  • the term "10% inflated state” is understood to mean that the catheter balloon has experienced 10% of inflation, ie, dilation to the maximum extent planned during dilatation. If the expansion provided for in the dilation is designated 100% and the deflated condition is set at 0%, the result is a 10% inflation according to the following formula:
  • the inventive method several or all folds can be coated or filled at the same time and the coating or filling can be targeted.
  • Targeted filling of the wrinkles or targeted coating of the wrinkles means that only the wrinkles are filled or coated and the surface of the catheter fold balloon is not coated outside the folds.
  • a preferred composition of active ingredient, solvent and matrix such as e.g. Contrast agent has the consistency of a paste, gels of a viscous mass or a viscous dispersion or emulsion or a tough pulp.
  • This composition has the advantage that it does not polymerize and maintain its consistency during the coating process.
  • This paste or (high) viscous mass or viscous slurry is introduced under pressure into the pleats by means of a spraying device, preferably a nozzle as shown in FIG.
  • the nozzle can widen the balloon folds and specifically fill the cavities formed by the folds.
  • the fold balloons usually have four or more folds, which are individually filled.
  • the composition dries in the wrinkles either at atmospheric pressure or under reduced pressure. Drying or Curing of the composition takes place by removal of the at least one alcohol by evaporation.
  • the dried composition has a porous consistency and dissolves very easily from the balloon surface during dilatation.
  • the alcohol as a solvent was removed to the usual residues and the contrast agent forms a porous matrix for the drug and is also able to release after dilatation of the fold balloon the drug quickly and in large concentrations.
  • the inventive method has the advantage of working very gentle to the material, since only the wrinkles are coated or filled and thus no drug is on the outer balloon surface, which is lost in the introduction of the catheter.
  • This method comprises the steps of: a) providing a collapsed, compressed catheter balloon, b) providing a coating device having an outlet capable of point delivery of the coating solution, c) applying the point solution delivery solution at the proximal or distal end of a fold d) delivering a defined amount of the coating solution via the outlet to the proximal or distal end of a fold, and e) filling the fold by capillary action with the coating solution.
  • the step f) for the drying can follow: f) drying of the coating solution in the fold, during which the catheter balloon around its longitudinal axis in the direction of
  • This method specifically coats or fills the wrinkles and should be carried out with any coating solution which is still so viscous that it is pulled into the fold within 5 minutes, preferably 2 minutes due to capillary forces or additionally by gravity, and the fold is substantially complete filled.
  • Spray method or syringe method :
  • This method comprises the steps of: a) providing a collapsed, compressed catheter balloon, b) providing a delivery device having at least one nozzle or at least one syringe-shaped outlet, c) attaching the nozzle or the outlet to the proximal or distal end of a pleat of the catheter balloon, d) moving the nozzle or the outlet relative to the fold along the fold, and e) delivering a defined flow of coating solution per time and per distance traveled.
  • the step f) for the drying can follow: f) drying of the coating solution in the fold or uniform distribution of the coating in the fold, wherein the catheter balloon rotates about its longitudinal axis in the direction of the fold opening.
  • This method selectively coats or fills the wrinkles and should be carried out with any coating solution which is still so viscous that it can be filled into the fold by means of small nozzles or small outlet openings.
  • This method comprises the steps of: a) providing a collapsed, compressed catheter balloon, b) providing a coater with a plurality of in-line delivery ports, c) introducing the plurality of in-line delivery ports below a fold of the catheter balloon, d) simultaneous delivery of a defined amount of a coating solution from the discharge openings into the fold, and e) drying of the coating solution in the folds.
  • the step f) for the drying can follow: f) drying of the coating solution in the fold or uniform distribution of the coating in the fold, wherein the catheter balloon rotates about its longitudinal axis in the direction of the fold opening.
  • This method selectively coats or fills the wrinkles and should be carried out with any coating solution which is still so viscous that it can be filled into the fold by means of small nozzles or small outlet openings.
  • Schleppyerfahren oder Tropfenschleppyerfahren This method comprises the following steps: a) providing a catheter balloon in the folded, partially inflated or fully inflated state, b) providing a coating device with a dispenser, c) forming a drop of coating solution on the dispenser, d) dragging the Dripping across the surface of the catheter balloon to be coated without the dispenser itself touching the surface of the catheter balloon, and e) post-dosing the coating solution so that the drop substantially maintains its size.
  • This elegant and particularly gentle method for the catheter balloon uses a drop of the coating solution which, without the dispenser touching the balloon surface, is moved or pulled across the balloon surface by moving the dispenser and thus the droplets and balloon surface relative to one another.
  • the coating solution is replenished in such a way that the droplet essentially retains its size and maintains the connection between the dispenser and the balloon surface.
  • the amount of coating solution dispensed can be precisely determined after coating, and thus the amount of active substance present on the balloon.
  • This method comprises the following steps: a) providing a catheter balloon in the folded, partially inflated or fully inflated state, b) providing a coating device with a dispenser in the form of a thread, sponge, leather strip or piece of fabric, c) providing a coating solution, d) impregnation e) transfer of the coating solution from the dispenser to the surface of the catheter balloon to be coated, and f) post-dosing of the coating solution, so that a uniform delivery of the coating solution from the dispenser onto the surface to be coated of the catheter balloon.
  • This also very elegant method is also very gentle on the balloon surface, since the dispensing device touches the balloon surface, but is designed such that it can not damage the balloon surface.
  • the dispenser is pulled or dragged across the balloon surface by relative movement of the balloon to the dispenser, dispensing a certain amount of coating solution.
  • a volume measuring device it can be determined exactly after coating how much coating solution has been transferred to the balloon surface, resulting in the exact amount of active ingredient on the balloon surface.
  • This method comprises the following steps: a) providing a coating device with a ball head for transferring the coating solution to the surface of the catheter balloon to be coated; b) providing a coating solution with access to the ball head; c) placing the ball head of the coating device on the d) exerting pressure on the ball head of the coating device to allow outflow of the coating solution, and e) tracing the surface of the catheter balloon to be coated with the ball head, transferring the coating solution to the surface of the catheter balloon to be coated.
  • the dispenser rolls over the balloon surface due to relative movement of the catheter balloon to the dispenser, thereby dispensing an amount of coating solution, determinable by means of a volume measuring device, onto the balloon surface via a ball head.
  • This method employs a pipette or syringe or other device capable of point-donating the drug-containing composition.
  • Coating solution means the mixture of active ingredient and solvent and / or excipient and / or carrier, ie an actual one Solution, dispersion, suspension or emulsion of an active ingredient or a mixture of active substances and at least one further constituent selected from the solvents, oils, fatty acids, fatty acid esters, amino acids, vitamins, contrast agents, salts and / or membrane-forming substances mentioned herein.
  • solution should also clarify that it is a liquid mixture, which, however, may also be gelatinous, viscous or pasty (viscous or highly viscous).
  • the pipette or syringe or outlet or other device capable of point delivery of the drug-containing composition is filled with the composition and its outlet is preferably applied at the proximal or distal end of a fold.
  • the exiting composition is drawn into the fold and along the fold due to capillary forces until the opposite end of the fold is reached.
  • the catheter balloon is in the compressed, i. deflated condition. Even a partial or minor inflation of the catheter balloon is usually not required to open the wrinkles a little. Nevertheless, the filling of the wrinkles can be carried out with a slight inflation of the catheter balloon of a maximum of 10% of the diameter provided during the dilation.
  • the filling of the wrinkles can also be done with a slight expansion of the folds by applying 100 kPa (1 bar) overpressure, preferably 50 kPa (0.5 bar) overpressure to slightly widen the wrinkles.
  • compositions in particular solutions of an active ingredient or active ingredient mixture in an alcohol or alcohol mixture are preferred.
  • the capillary forces should be strong enough to completely fill a 10 mm length fold within 5 to 80 seconds, preferably within 15 to 60 seconds, and most preferably within 25 to 45 seconds.
  • composition or solution is too viscous, it may also be advantageous to tilt the catheter balloon with the fold to be filled upwards out of the horizontal position by a maximum of 45 °, preferably a maximum of 30 °, and thereby also utilize gravity.
  • the filling of a fold by means of capillary forces takes place in the horizontal state of the catheter balloon with the fold to be filled upwards.
  • the syringe or pipette or the other for punctiform delivery of device capable of containing the active ingredient-containing composition is preferably pointed at the proximal or distal end of the fold in the direction of the fold at an angle of 10 ° to 65 °, preferably 20 ° to 55 °, more preferably at an angle of 27 ° to 50 ° and particularly preferred at an angle of 35 ° to 45 ° measured from the horizontal to the fold.
  • the filling of the fold then takes place from the higher end of a fold, so that the coating solution finds a gradient and in addition to the capillary action and the gravity is utilized.
  • the syringe or pipette or the other device capable of point delivery of the active substance-containing composition in the middle of the folds or at any other point lying between the distal and proximal ends, so that the fold is due to capillary forces simultaneously filled in the direction of the proximal and the distal end, but the starting points at the end of the fold have been found to be preferred.
  • the flow of substance usually stops spontaneously and the syringe or pipette or the other device capable of point delivery of the active ingredient-containing composition can be removed.
  • the syringe or pipette or other dispenser is removed when about 90% of the fold is filled with drug-containing composition.
  • the optimal time to remove the syringe or pipette or the other dispenser can be accurately determined by a few experiments and is also reproducible.
  • another device capable of point delivery of the drug-containing composition is meant a device which, like a pipette, is capable of providing a uniform and continuous flow of drug-containing composition, including a pump, micropump or other reservoir which ensures this uniform and continuous delivery of active ingredient-containing composition.
  • the catheter balloon After filling a fold, the catheter balloon is rotated so that the next fold to be coated is up and preferably horizontal.
  • the drying is preferably carried out by evaporation of the solvent.
  • the pipetting method is suitable for the simultaneous filling of several or all folds of a catheter balloon.
  • the catheter balloon can be stored horizontally or preferably vertically and the dispensing devices are set from above to the ends of the wrinkles preferably at an angle of 10 to 70 degrees, so that the drug-containing composition can flow into the folds.
  • the dilation preferably lasts for a maximum of 60 seconds and particularly preferably for a maximum of 30 seconds.
  • the drying of the last folds, ie the contents of the last fold is preferably carried out without vacuum under normal pressure by evaporation of the solvent.
  • This predrying can be followed by final drying, which according to the invention is carried out with a rotating catheter balloon. If required or desired, vacuum can also be applied during the rotation. This particular drying process is described in more detail following the coating process of the invention.
  • a fine syringe, syringe-shaped opening, syringe-shaped outlet or needle or nozzle is attached to the proximal or distal end of a fold and this dispenser moves in the form of a syringe, needle or nozzle along the longitudinal direction of the fold relative to the fold and per distance traveled delivered a certain amount of an active ingredient-containing composition or a defined flow of coating solution.
  • catheter balloon is fixed and the dispenser moves along the fold or the dispenser is fixed and moves relative to the catheter balloon or even catheter balloon and dispenser both move relative to each other. Should the catheter balloon and dispenser move relative to one another, then movement on a straight line in the opposite direction is preferred.
  • a medium to thick viscous active substance-containing composition is preferably delivered in the form of a paste or a gel or an oil in the interior of the fold.
  • the viscosities of preferred solutions are between 10 1 to 10 6 mPa ⁇ s, preferably between 10 2 to 10 5 mPa ⁇ s and particularly preferably between 10 3 to 10 4 mPa ⁇ s.
  • compositions containing active compounds are, in particular, those having the abovementioned oils, alcohols (in particular diols and polyols), fatty acids, fatty acid esters, amino acids, polyamino acids, membrane-forming substances, liposomal formulations and / or salts.
  • the tip of the syringe, nozzle or needle extends to about the middle of the inside of the fold, ie to about the middle of the fold, ie the nozzle or the Outlet is located relatively centrally in the cavity formed by the fold.
  • a continuous flow of the drug-containing composition is delivered such that delivery rate and delivery rate relative to the relative velocity of movement of delivery device and catheter balloon are appropriate, the fold at least 50% by volume, preferably at least 70% by volume. and particularly preferably to fill at least 85 vol .-% with the active ingredient-containing composition.
  • the filling of a fold takes about 5 to 80 seconds, preferably about 15 to 60 seconds and more preferably about 25 to 45 seconds with a pleat length of 10 mm.
  • the catheter balloon is in the process of filling the folds in the compressed, i. deflated condition. Even a partial or minor inflation of the catheter balloon is usually not required to open the wrinkles a little. Nevertheless, the filling of the wrinkles can be carried out with a slight inflation of the catheter balloon of a maximum of 10% of the diameter provided during the dilation. The filling of the wrinkles can also be done with a slight expansion of the folds by applying 100 kPa (1 bar) overpressure, preferably 50 kPa (0.5 bar) overpressure to slightly widen the wrinkles.
  • this coating method can also be carried out with thin liquid-containing compositions but is more suitable for oily compositions as well as for highly concentrated salt solutions.
  • this method still has the advantage that more than one fold and in particular all folds can be coated or filled at the same time.
  • an annular arrangement of dispensing devices is arranged according to the number of folds such that a dispensing device is available per fold.
  • the tips of the dispensers are inserted into the folds and placed approximately centrally in the interior of the fold.
  • all pleats can be filled simultaneously with a continuous and uniform flow of drug-containing composition.
  • the catheter balloon When coating or filling one or all folds, the catheter balloon may be in a vertical or horizontal position or an oblique position.
  • volatile solvents have been used in the active ingredient-containing composition
  • drying of the fold contents or removal of the fold content may be carried out Volatile solvents with boiling points below 15O 0 C may be required. For volatile solvents, this is preferably done first due to evaporation of the volatile solvent (s).
  • the rotation or rotation of the catheter balloon in the direction of the fold openings can also serve to distribute the compositions located in the folds or under the folds uniformly in the respective fold.
  • This rotation of the fold balloon may be particularly advantageous in the use of oily or pasty drug-containing compositions to ensure a uniform distribution of the drug-containing composition in the folds as well as on the inner surface of the folds.
  • the term “coating” also primarily refers to the coating of the inner wrinkles surfaces, wherein the entire interior of the wrinkle is usually not filled with drug-containing composition or after drying with the remaining composition.
  • This spraying method or syringe method is particularly suitable for introducing active ingredient-containing compositions into the folds of Catheter-pleated balloons, which can not be applied to a catheter balloon by conventional dipping or spraying methods, let alone inserted into the folds.
  • the oily and paste-like coatings and fillings have the advantage that these active substance-containing compositions do not completely dry, but largely retain their consistency. Therefore, it is preferable to use coating solutions which do not become completely hard in air or under a protective gas atmosphere at normal pressure, that is, after largely removing any solvent of the coating solution, an oily or paste-like coating remains in the folds of the catheter balloon after evaporation of the solvent or under reduced pressure has been removed.
  • coating solutions which after removal of the solvent or solvent mixture optionally used have a melting point or solidification point less than 20 0 C preferably less than 30 0 C and also have a thick viscous, oily or paste-like consistency, so that even when storing the coated catheter balloon over several months For up to a year, the coating does not run out of the folds.
  • a solvent to be removed is not mandatory, so that a physiologically acceptable solvent or a physiologically acceptable component of the coating solution can be used, such as polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or the like, which is not removed and remains in the coating and the Coating in the wrinkles during the shelf life of the coated medical devices keeps oily or pasty.
  • a physiologically acceptable solvent or a physiologically acceptable component of the coating solution such as polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or the like, which is not removed and remains in the coating and the Coating in the wrinkles during the shelf life of the coated medical devices keeps oily or pasty.
  • the system perfectly solves the problem of, first of all, attaching a coating to a catheter balloon so securely that it does not penetrate the catheter during insertion
  • Such systems according to the invention can be prepared not only by the spraying method but also by the other coating methods described herein.
  • a plurality of dispensing openings in series are pushed or brought under the fold of the fold balloon and at the same time an active ingredient-containing composition is dispensed from the plurality of dispensing openings into the respective fold.
  • the dispenser preferably consists of 2 to 10 nozzles or dispensing openings, which are arranged at preferably uniform intervals along the longitudinal direction of the folds.
  • This dispenser is then inserted under the fold of the catheter balloon and the respective fold is filled or coated by simultaneous delivery of the drug-containing composition from the nozzles or other delivery ports.
  • the filling of a fold takes about 5 to 80 seconds, preferably about 15 to 60 seconds and more preferably about 25 to 45 seconds with a pleat length of 10 mm and the use of 4 dispensing openings.
  • the discharge openings are preferably also located substantially in the middle of the cavity under the folds.
  • the dispensing device is moved in the fold of the catheter balloon relative to the fold longitudinal direction.
  • the catheter balloon and dispenser are fixed during filling or coating, but movement along the longitudinal direction of the fold is possible. If a relative movement is provided, the distance for the movement is preferably not greater than the distance between two nozzles or discharge openings of the dispenser.
  • the dispensing device comprises or consists of at least 2 and a maximum of 10 dispensing openings or nozzles or the like and preferably from 3 to 6 and more preferably from 4 or 5 discharge openings or nozzles or the like, which are preferably evenly distributed over a distance of 10 mm.
  • the dispenser has 2 to 10 nozzles or similar openings which are capable of uniformly dispensing or evenly spraying the active ingredient-containing composition into the fold.
  • a filling or coating method preferably medium to thin viscous compositions or solutions of an active ingredient or an active ingredient combination are used, which in particular contain an alcoholic solvent. Also preferred are coating solutions which do not harden completely but retain a gel-like, viscous, oily or pasty consistency.
  • the statements made above for the spraying process apply in particular to the coating solution and drying.
  • the catheter balloon is in compressed, i. deflated condition. Even a partial or minor inflation of the catheter balloon is usually not required to open the wrinkles a little. Nevertheless, the filling of the wrinkles can be carried out with a slight inflation of the catheter balloon of a maximum of 10% of the diameter provided during the dilation.
  • the filling of the wrinkles can also be done with a slight expansion of the folds by applying 100 kPa (1 bar) overpressure, preferably 50 kPa (0.5 bar) overpressure to slightly widen the wrinkles.
  • the catheter balloon After filling a fold, the catheter balloon is rotated, so that the next fold to be coated preferably lies upwards and preferably horizontally. The wrinkle filling or folding coating process is now repeated.
  • the drying is preferably carried out by evaporation of the solvent.
  • a corresponding circular arrangement of dispensing devices corresponding to the number of folds is provided around the preferably vertically arranged one Placed catheter balloon and by rotation, the delivery openings are guided under the folds, where then takes place at the same time the delivery of the drug-containing composition.
  • the drying of the last wrinkles i. the content of the last fold preferably without vacuum under atmospheric pressure by evaporation of the solvent.
  • This predrying can be followed by final drying, which according to the invention is carried out with a rotating catheter balloon. If required or desired, vacuum can also be applied during the rotation. This particular drying process is described in more detail following the coating process of the invention.
  • a particularly preferred method for the entire surface coating as well as for the targeted coating or filling of the folds is the so-called dragging process or droplet dragging process.
  • This method allows a catheter balloon in the folded state to be coated with a liquid drug-containing composition over its entire circumference inside and outside the fold.
  • a delivery device in the form of a syringe, needle, pipette or nozzle is approximated to the preferably horizontally suspended, stationary or preferably rotating balloon, and then a volume of the drug-containing composition is metered to form a drop at the tip of the delivery device has both contact with the metering device and the balloon.
  • the metering device may preferably be lengthened with a thin wire, thread or sponge-like aid at the outlet end, so that the liquid contact between the metering device and the balloon is made and maintained via this aid when approaching.
  • a dispensing needle with a side opening or a fork-shaped extension.
  • the drop By lateral movement of the metering device along the longitudinal direction of the balloon relative to the rotating balloon, the drop is entrained and. For each distance covered, a certain amount of the active ingredient-containing composition dries as a thin film on the swept area. In this case, the droplet size is maintained by adding the drug-containing composition until the target dosage is reached.
  • the movement is maintained until the entire target area is coated and no fluid is left on the balloon surface.
  • the balloon In order to counteract the capillary effect of the folding in the initial dosing, which serves the construction of the drop between the balloon surface and metering device, the balloon can be pre-wetted with suitable solvent, since the folds are already filled with liquid and the capillary effect does not suck the drop.
  • a particularly preferred embodiment is at the tip of the Dispensing device or by the dispenser or at least through the terminal opening of the dispenser to thread or wire to attach or fasten, which then serves for contact with the balloon surface without the tip of the dispenser touches the balloon.
  • This thread or wire is made of a material that can not damage the balloon material.
  • a thread or wire instead of a thread or wire, a sponge or sponge-like container, a piece of textile or a correspondingly thin-sized piece of leather, or a bundle of hair or bristles can be used.
  • these means consist of materials which do not damage the catheter balloon, i. are neither sharp nor angular or emit caustic, basic, acidic or sticky substances or chemicals that dissolve, dissolve, disintegrate, stiffen, scratch or cut the polymer of the catheter balloon.
  • the tip of the dispenser can be kept at a certain distance from the balloon surface and yet controlled via the contact device in the form of thread, wire, sponge, leather strip, bristle or textile piece of the drops and the movement of the drop relative to the balloon surface and can be controlled.
  • a preferred embodiment consists of a horizontally located and rotating balloon with a top-mounted and moving along the longitudinal axis of the balloon dispenser. In this embodiment, a spiral coating of the entire surface of the catheter balloon takes place.
  • the movement of the catheter balloon in a horizontal position takes place at intervals. With the balloon in place, the dispenser will move along the longitudinal direction of the catheter balloon in an approximately straight line from one end to the other and back again, rotating the balloon a few degrees as the dispenser reaches the distal or proximal end of the catheter balloon. This embodiment results in a linear coating of the entire balloon surface.
  • the drug-containing solution flows along the thread, preferably no dripping takes place.
  • the thread is constantly wetted with the drug-containing solution and releases this solution to the balloon surface as soon as the thread touches it.
  • This method also has the great advantage that the tip of the dispensing device, which mostly consists of hard material, is similar to the drop drag method the balloon material is not affected and therefore there is no damage to the catheter balloon.
  • the suture is pulled horizontally across the balloon surface along the longitudinal direction of the balloon axis, delivering a rapidly drying trace of drug-containing solution.
  • this method is not limited to an embodiment with a thread, but it can also simultaneously several threads are moved across the balloon surface, in which case the balloon is preferably arranged vertically.
  • the threads can also be connected to each other or form a network.
  • the threads are at least one
  • Dispensing device connected, which supplies the threads or the network continuously with a drug-containing solution.
  • This method is thus suitable for complete and partial coating of the balloon surface. If, on the other hand, only the wrinkles are to be filled or coated, it is possible to insert a thread into the fold at least partially or to insert it into the fold during folding of the balloon and to allow the active ingredient-containing solution to flow into the fold via this thread Filling the fold of the thread is preferably removed again.
  • the droplet drag method as well as the thread drag method both elegantly solve the problem specifically to coat the balloon surface as well as targeted the folds of the balloon with a defined amount of active ingredient or to fill without damaging the balloon material.
  • the dispensing device can have a measuring device which records or indicates the dispensed amount of active ingredient-containing solution.
  • these methods are particularly suitable for coating and / or filling the folds of a balloon in the deflated (folded) state, which is particularly demanding because the balloon surface of a collapsed balloon is not uniform and the usual uniform body coating techniques have only corresponding problems can be applied.
  • Distance differences between the balloon surface and dispenser in the drag drag and thread drag process by the contact device in the form of thread, wire, sponge, leather strips, bristle or textile piece are elegantly balanced.
  • a preferred variation of the droplet drag process is to use a coating head which is spherical.
  • the ball has a diameter so that it just can not fall out of the outlet opening of the coating container. It closes the vessel completely so that no coating solution can escape between the sphere and the vessel wall. If pressure is exerted on this ball by the contact with the object to be coated, the ball pushes into the container according to the variably exerted pressure and the coating solution can escape between the ball and the vessel wall of the coating container. With simultaneous movement of either the coating container or the object to be coated and the desired angle to each other, the ball rolls on the surface and ensures a particularly uniform coating of the surface. In this way, the various objects can be faithfully coated because the ball can roll over the function of the adjustable pressure and angle, the surface as a sensor and thus offers particularly high variability in terms of. To be coated surfaces and also the coating options.
  • This type of coating is very well applicable, especially with catheter balloons, since each catheter balloon has a different surface design, is uneven and does not resemble a balloon surface of the other.
  • a preferably optically controlled ballpoint pen coating process offers the possibility to uniformly coat arbitrarily different and uneven and uneven surfaces.
  • the ball head for the transfer of the coating solution offers the advantage that it does not damage the catheter balloon surface and the ball head or ball of a soft or rubber-like material such. Rubber can be made, which is even gentler for the balloon surface compared to a metal ball.
  • the coating device can be configured such that a three-dimensional movement is possible, so that the entire catheter balloon can be coated without even settling or restoring the ball head once. After a serpentine descending of the balloon surface to be coated, the ball head reaches the coating device again the starting point, meanwhile the initially coated webs are dried and on the first coating layer another can be applied.
  • the coated or filled catheter balloons may be dried in the rotating state after filling or coating each fold or after coating or filling all folds or pleats to be coated unless all pleats are to be coated or filled. This is usually indicated in the inventive method as step f).
  • the active ingredient-containing composition is thereby dried and moreover distributed evenly in the folds as well as on the surface within the folds.
  • Rotary drying is particularly suitable for oily or viscous active ingredient-containing composition to achieve a uniform distribution of the composition in the respective fold, these coatings are not dry, but retain their viscous, oily, gelatinous or pasty consistency, which also desired and is very preferred.
  • vacuum can be applied during the rotation of the catheter balloon in order to achieve intensive drying of the active substance-containing composition.
  • the direction of rotation is decisive.
  • the direction of rotation is in the direction of the fold openings, when viewed from inside the fold.
  • the catheter balloon is rotated as a paddle wheel of a bucket wheel excavator, so that the drug-containing composition is pressed into the interior of the fold due to the rotational force.
  • the pleated balloon is rotated at a rotational speed of 50 to 500, preferably 150 to 300 revolutions per minute.
  • the suitable coating method according to the invention can be selected.
  • All coating methods according to the invention which specifically allow the coating or the filling of the folds are suitable, optionally together with the rotary drying method, to allow a non-solid but oily, gel-like, pasty or viscous coating or filling of the folds.
  • the wrinkle spraying method is preferably suitable for thin-viscose to medium-viscosity active substance-containing compositions, while the pipetting method is preferably suitable for slightly viscous, medium-viscosity to slightly viscous compositions and the spraying process is particularly suitable for medium-viscosity, viscous to highly viscous compositions.
  • viscosity refers to the dynamic viscosity [ ⁇ ]:
  • the spraying method can preferably be used with thick-viscosity compositions. Preference is given to viscosities at room temperature in the range of oils (olive oil: 10 2 mPa s), honey (10 3 mPa s), glycerol (1480 mPa s) or syrup (10 5 mPa s). Of course, this method also works with thin-viscous solutions with ⁇ ⁇ 10 2 mPa s.
  • the pipetting method may preferably be used with medium-viscosity compositions.
  • viscosities at room temperature in the range of preferably 0.5 mPa s to 5000 mPa s, more preferably in the range of 0.7 mPa s to 1000 mPa s, even more preferably in the range of 0.9 mPa s to 200 mPa s and particularly preferably in the range of 1, 0 mPa s to 100 mPa s.
  • this viscosity range are compositions of oils, contrast agents and / or salts, which are diluted with conventional solvents, especially alcohols.
  • the pipetting method can be used over a very wide viscosity range.
  • the wrinkle spray method may preferably be used on thin-viscous compositions.
  • catheter balloons can be coated without a stent and sometimes also with a stent, so that the present invention relates to coated catheter balloons which can be obtained according to the methods described herein.
  • a particularly preferred embodiment uses a crimped stent catheter balloon.
  • the stent may be an uncoated (bare) stent, or preferably a stent coated only with a hemocompatible layer.
  • hemocompatible coating in particular, the heparin derivatives or chitosan derivatives disclosed herein are preferred and primarily defulfated and reacetylated or re-propionylated heparin.
  • the pipetting method is particularly suitable. Any solvent that may be used may be removed under reduced pressure and the crumpled mixture thereby dried. In the dilatation of such a fold balloon, which is usually used without a stent, the wrinkles or bulge or bulge outward, thereby giving their contents to the vessel wall.
  • the methods according to the invention are suitable for coating guidewires, spirals, catheters, cannulas, tubes and generally tubular implants or parts of the abovementioned medical devices if a structural element comparable with a stent is contained in such a medical device which is to be coated or filled.
  • a structural element comparable with a stent is contained in such a medical device which is to be coated or filled.
  • It can also be, for example, vascular props and especially stents such as coronary stents, vascular stents, tracheal stents, bronchial stents, urethral stents, oesophageal stents, biliary stents, renal stents, small bowel stents, colon stents.
  • the coated medical devices are used in particular for keeping open all gait-like structures, such as Hamplatz, esophagus, trachea, biliary tract, kidney, blood vessels throughout the body including the brain, duodenum, pilorus, small and large intestine but also to keep open artificial outputs as they for the intestine or used for the trachea.
  • coated medical devices are useful for preventing, reducing or treating stenosis, restenosis, arteriosclerosis, atherosclerosis, and all other forms of vascular occlusion or vessel narrowing of passageways or exits.
  • the catheter balloons without stents coated according to the invention are particularly suitable for the treatment of in-stent restenosis, i. for treating a new vasoconstriction within an already implanted stent, which is preferably not bioresorbable.
  • in-stent restenosis setting another stent within an already-existing stent is particularly problematic since the vessel usually can not be expanded sufficiently by the second stent.
  • the drug application by means of balloon dilatation offers an ideal treatment option, since this treatment can be repeated several times, if necessary and therapeutically seen to achieve the same or significantly better results than the re-stent implantation.
  • the catheter balloons coated according to the invention without a crimped stent are particularly suitable for treating small vessels, preferably small blood vessels.
  • small vessels are those with a vessel diameter less than 2.5 mm, preferably less than 2.2 mm.
  • the abovementioned matrices and auxiliaries such as their mixtures and combinations, preferably have at least one of the following properties for the successful local application of one or more active substances:
  • the contact time of the short-term implant is sufficient to transfer a suitable amount of therapeutic agent into the cells, 2) during contact enough drug-containing coating material adheres to the vessel wall to ensure the desired therapeutic effect and is particularly preferred 3) that the present on the short-term implant drug-containing coating has a higher affinity to the vessel wall than the implant surface, so that an optimal Transfer of the active ingredient can be made to the destination. This is done very well for all pasty, gel or oily coatings.
  • a coated or uncoated stent can form a system with the balloon catheter depending on the individual case of need.
  • the other aids such. the imaging agents zusetzbar if necessary.
  • the contact time in the most preferred embodiment of a paclitaxel spray-coated balloon catheter is already sufficient to produce a therapeutic amount of the amorphous by means of the spray technique
  • Paclitaxel-coated stent serves as a reservoir for a longer period of time provided elution of further drug amounts.
  • paclitaxel Due to the amorphous consistency of paclitaxel on the stent and catheter balloon obtained by the special spraying method, paclitaxel is not flushed or washed away from the surface of the balloon during delivery of the catheter so that the desired amount of drug arrives at the target site and here via dilatation the vessel wall is discharged. Due to the simultaneous coating of the stent and catheter balloon is also a complete vascular coverage with active ingredient. It is further preferred if the catheter balloon is also coated with paclitaxel in the region beyond the stent ends, so that a vessel supply with paclitaxel (or instead of paclitaxel also with any other active substances) also in the region of the stent ends and 1 to 3 mm in the proximal and distal direction beyond. Again, the amorphous structure is of particular importance, since only so the surface of the drug layer is increased in such a way that an optimal amount of the drug adhere to the cell wall and can get into the cell wall or the cells.
  • a directly acting on the cell wall vasodilator or slightly membraneben carrier eg DMSO, PETN, lecithin
  • a directly acting on the cell wall vasodilator or slightly membraneben carrier eg DMSO, PETN, lecithin
  • the active ingredient is dissolved in a suitable solvent together with a hydrophobic, long-chain fatty acid, for example isopropyl myristate, and applied to the balloon catheter surface. All coating methods described below are suitable for coating.
  • the addition of the fatty acid allows the transfer of coating material from the catheter surface to the vessel wall, wherein the amount of the transferred drug-eluting matrix is sufficient to provide the drug in sufficient concentration as well as to prevent the immediate rinsing of the matrix in the bloodstream.
  • Another particularly preferred embodiment consists in the use of a taurine to the cell wall mixture of the polysaccharide carrageenan, phosphatidylcholine, one of the main components of cell membranes, membrane permeable substance and glycerol, due to the very good adhesion property delayed drug delivery of up to 12 hours after dilation of Vessel allows. All coating methods are suitable for this embodiment, with particular preference being given to the methods of pipetting, thread dragging and the ballpoint pen method described herein.
  • FIG. 1 shows a balloon catheter coated with paclitaxel in PEG (magnification 80 ⁇ )
  • Figure 2 shows a paclitaxel in ethanol coated balloon catheter
  • FIG. 3 shows a paclitaxel and PVP coated balloon catheter
  • FIG. 5 shows a coating device according to the ballpoint pen method, wherein the coating solution is located in the interior of the coating device, which is discharged via a rotatable ball onto the surface to be coated.
  • a gene coding for hemoxigenase HO-2 is embedded in a pAH 9 vector.
  • the plasmids are incorporated into lipid vesicles using diethers or tetraethers.
  • the emulsion obtained is mixed with a biopolymer and with paclitaxel or rapamycin.
  • biopolymers for example, heparin, heparan sulfates or derivatives of heparin or heparan sulfates such as desulfated heparin are used.
  • the thin-viscous mixture is first applied by means of dipping method onto a catheter balloon in compressed form.
  • the balloon is introduced vertically into the dipping solution and slowly (v ⁇ 1 mm / s) pulled out of the solution again vertically that a uniform bubble-free film can form on the surface of the catheter. After a short drying time of max.
  • the wrinkles are refilled by pipetting for 30 minutes.
  • the coated balloon catheter is mounted on a rotary motor with a tilt angle of 25 ° such that the balloon catheter can not kink.
  • the dosing syringe which terminates in a blunt cannula, is positioned so as to be inserted from the raised fold end into the fold and deliver a defined amount of the coating solution into the fold.
  • the tilt angle allows the capillary action and gravity to be used to fill the fold completely or partially depending on the desired rapamycin dosage.
  • the liposome complexes come in contact with the cell wall and fuse with the lipophilic cell membrane.
  • endosomes transport the lipoplexes to the cell nucleus.
  • the inducible DNA is not incorporated into the chromosomal DNA of the cell, but remains active as a self-contained so-called episomal plasmid DNA in the nucleus.
  • a promoter-engineered portion of the plasmid DNA starts the synthesis of hemoxigenase 1, which then produces CO.
  • the coating cannula is positioned so that during movement from the proximal to the distal end of the fold and vice versa, it detects such that only the part of the folding material lifts, which is simultaneously filled with coating solution during the movement of the cannula along the fold , In this way a uniform distribution of the coating solution from the beginning of the fold to the end of the fold is achieved.
  • the speed with which the cannula moves horizontally along the fold and the depth of penetration into the fold are adjusted so that the fold closes evenly after the filling step.
  • the drying of the balloon catheters coated in this way takes place by means of rotary drying at room temperature.
  • NO synthase III is produced recombinantly analogously to the instructions according to Biochemistry 2002, 30, 41 (30), 9286-9292 and MPMI Volume 16, No. 12, 2003, pages 1094-11054.
  • the recombinant NOS III is dissolved in a predominantly aqueous medium.
  • Cosolvents may be added to the aqueous solution up to 15% by volume, preferably up to 9% by volume.
  • cosolvents are tetrahydrofuran (THF), propanol, isopropanol, ethanol, methanol, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfamide (DMSO), acetone or ethyl acetate.
  • PMMA polymethylmethacrylates
  • PTFE polytetrafluoroethylenes
  • PVC polyvinylchlorides
  • PDMS polyvinylpyrrolidones
  • PET polyethylene glycols
  • PDMS polydimethylsiloxanes
  • Polyvinylpyrrolidone polyethylene glycols, polyesters, polylactides and copolymers Diols and esters or diols and lactides.
  • diols for example, ethane-1, 2-diol, propane-1, 3-diol or butane-1, 4-diol are used.
  • polyvinylpyrrolidone and Fasudil are added to the aqueous solution with DMSO, so that a 1% polymer-containing viscous solution is formed.
  • a catheter balloon with a crimped stent is completely coated several times with this solution using the thread drag process.
  • the balloon catheter with crimped stent is attached via an adapter to the drive shaft of the rotary motor and fixed so that it is in the
  • Coating has formed. Subsequently, the still rotating catheter / stent system is exposed to a slight warm air stream for predrying, so that forms a highly viscous no longer flowable surface. It is then dried at room temperature.
  • Both stent and coating can be resorbable and can be degraded slowly after ingrowth into the cell wall.
  • the NOS III provides sufficient NO, which positively influences and regulates the healing process of the cell wall as well as cell growth.
  • a catheter balloon is coated with a biostable cellulose nitrate coating by drop dragging.
  • the catheter is fixed in such a way in the adapter of the rotary motor that it is fixed in a horizontal position, without kinking or sagging is possible.
  • the dispensing device is fixed over the balloon so that the distance of the pipette from which the coating solution emerges is just so great that the exiting droplet makes contact with the surface of the balloon without it having detached itself from the pipette tip.
  • the rate at which the coating solution is adjusted so that the droplet can not break during the longitudinal movement of the catheter balloon. If in this way the upper surface of the balloon is completely coated, the balloon is turned so far that the neighboring area can be coated in the same longitudinal direction.
  • the procedure is repeated until the balloon catheter has completed a complete revolution.
  • the enzyme NOS III or HO-1 is immobilized by being cross-linked after application by glutaraldehyde. Nevertheless, the enzyme retains sufficient level of activity to form CO or NO after implantation of the stent.
  • the paclitaxel active substance layer may be provided with a barrier layer of polylactides, polyglycolides, polyanhydrides, polyphosphazenes, polyorthoestems, polysaccharides, polynucleotides, polypeptides, polyolefins, vinyl chloride polymers, fluorine-containing polymers, teflon, polyvinyl acetates, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetals, polyacrylates, polymethacrylates, polystyrene, Polyamides, polyimides, polyacetals, polycarbonates, polyesters, polyurethanes, polyisocyanates, polysilicones and copolymers and mixtures of these polymers are coated.
  • a barrier layer of polylactides, polyglycolides, polyanhydrides, polyphosphazenes, polyorthoestems, polysaccharides, polynucleotides, polypeptides, polyolefin
  • a hemoglobin derivative is prepared according to embodiment 1 or 2 of WO 02/00230 A1.
  • the resulting hemoglobin polymer was used in three series of experiments.
  • hemoglobin polymers were saturated with CO. Another part was saturated with NO and the remaining part was saturated with a mixture of CO and NO. Thereafter, paclitaxel was added to each part of the active ingredient.
  • a catheter balloon was coated with a biostable polymer coating.
  • a biostable polymer coating In the present case, a polyvinyl ester was used as the biostable polymer.
  • the CO-saturated hemoglobin polymers were then applied to this polymeric layer by means of a spray process under a CO 2 atmosphere, dried and stored under CO 2 atmosphere.
  • the NO-saturated hemoglobin polymers were used to coat a catheter balloon with a crimped cobalt-chromium stent.
  • the NO-saturated hemoglobin polymers were mixed in an aqueous solution together with a polylactide, the paclitaxel was added and applied by rolling to the balloon and stent, the rolling and drying process has been repeated three times.
  • the coating process was carried out under argon as an inert gas and the coated catheter balloons together with stents then stored under argon.
  • the balloon catheter with crimped stent is fixed in a horizontal position.
  • the coating solution dispenser is mounted so as to be movable along the longitudinal direction of the catheter and perpendicular thereto.
  • the vertical movement is controlled by the firm specification of the pressure on the ball so that the pressure exerted by the contact with the surface to be coated pressure is exerted on the ball of the outlet always uniform and thus always exits the same amount of the coating solution. This ensures that in the same time always the same amount of coating solution on the surface of the balloon catheter as well as the stent and the stent between spaces is applied.
  • the ball is pushed in by the pressure corresponding to the set pressure by the contact with the surface so far that solution along the ball emerges from the opening.
  • the simultaneous uniform movement of the catheter / stent in the longitudinal direction of the ball is moved and distributed with the rolling motion, the coating solution evenly on the surface.
  • the rolling of the surface is carried out with a slight rotational movement of the catheter about its longitudinal axis, so that the entire surface of the catheter can be performed without interrupting the rolling movement of the spherical outlet.
  • the hemoglobin polymers saturated with NO and CO were mixed in an aqueous solution together with a polyglycolide and paclitaxel and then used as a high-viscosity spray solution for the targeted coating of the folds of a catheter balloon.
  • the balloon is fixed horizontally and deflatiert so low that the wrinkles begin to open.
  • the coating solution can now be introduced in a set delivery amount along the fold at the fold base, while the balloon catheter rotates about its longitudinal axis. Since the coating paste sticks to the fold bottom, the balloon catheter can be immediately rotated immediately after filling each fold to fill the next fold. After removing the slight overpressure, the wrinkles can be returned to their initial state.
  • a drying process is not carried out in this example.
  • NO or a mixture of CO and NO is released from the interior of the catheter balloons through a multiplicity of micropores or nanopores and assists, on the one hand, in the Dilatation is the detachment of the coating from the balloon surface on the catheter balloon as well as the uptake of the agent in the coating on the balloon surface into the vessel wall as a vasodilator.
  • Example 6 a The balloon catheter is filled with an alcoholic solution of an iodine-containing
  • Contrast agent and paclitaxel (or another active substance or active ingredient combination) coated over the entire surface by means of thread dragging.
  • a 2% contrast medium solution is prepared in which so much paclitaxel is dissolved that a 30% active ingredient solution is obtained.
  • the balloon is completely and coated and then dried in d with slow rotation about the longitudinal axis for at least three hours at room temperature. This process is repeated at least once.
  • the drug-coated balloon catheter of this type can be treated with a 1% PVA solution, for example with a topcoat, in the same way or with another suitable method, such as e.g. the rolling process are coated.
  • Example 7a The expanded to the nominal pressure fold balloon is immersed in a 1% paclitaxel / chloroform dip solution for 5-10 s and then dried with rotation about the longitudinal axis to the extent that most of the chloroform has volatilized. Before complete drying, the balloon is deflated again in the air stream.
  • each wrinkle is filled with a honey-to syrup-like viscous (viscosities of 10 2 to 10 5 mPa-s) drug-containing solution (eg from Example 17) with a slowly from the beginning of wrinkle wrinkle end Teflon cannula performed as an extension of a needle syringe.
  • a honey-to syrup-like viscous (viscosities of 10 2 to 10 5 mPa-s) drug-containing solution eg from Example 17
  • the Teflon cannula is guided to the middle of the cavity formed by the fold and during the movement of the horizontally fixed catheter in its longitudinal direction is a defined amount of highly viscous solution in the Wrinkle cavity discharged (syringe method).
  • the amount of filled material is limited so that the fold does not lift off the balloon body after filling and varies according to the different balloon dimensions and manufacturer.
  • Example 7a drug-loaded and again deflated balloon as the example in Part 7b partially drug-loaded fold balloon can be coated in a second step by means of spraying with a polymeric outer layer as a barrier.
  • concentration of the polymeric spray solution must be kept so low that the polymer layer obtained after drying does not hinder the uniform development.
  • a 0.5% PVP solution is already suitable here.
  • a catheter balloon is coated with a pure drug layer of paclitaxel.
  • the catheter balloon is provided with a protective sheath such as is used in self-expanding nitinol stents.
  • the protective cover can be removed in vivo immediately before dilatation.
  • a solution of desulfated heparin in a methanol-ethanol mixture is prepared and acidified with acetic acid to give a pH of 3 to 5. Paclitaxel is added to this solution.
  • a catheter balloon is coated with this solution, followed by a slight cross-linking of the dried coating on the balloon by means of glutaraldehyde.
  • a conventional catheter balloon is preferably coated in a first step with a lubricant such as graphite or a stearate and then preferably coated by a spraying process with a viscous mixture of an oil or fat and a drug such as rapamycin or paclitaxel. If necessary, then a low curing by autopolymerization initiated by oxygen molecules or by radiation and / or free radical generator done. This results in a smooth surface on the Katheterballonober Assembly, which usually requires no further protection against premature detachment.
  • the catheter balloon can be advanced in the present form to the narrowed vessel site and there, the transmission of the coating on the vessel wall by dilation of the Balloons are performed, the lubricant directly on the balloon surface supports the detachment of the oily coating.
  • Magnetic particles in the nanometer to micrometer range with an iron-containing core are provided according to known methods with a carboxyl-containing outer shell. Paclitaxel is added to these magnetic particles in a methanol-ethanol solvent mixture and then the alcoholic solution is used to coat the catheter balloon.
  • This coating solution can be applied by the spray process due to its low viscosity. If the wrinkles of the balloon are preferably coated with the solution, the wrinkle spraying process is particularly suitable. If a metering over several nozzles is made simultaneously, so that the fold is sprayed over the entire length of the fold at the same time, a predrying can already take place when working in the warm, slow air stream, so that all folds of the balloon can be coated in the shortest possible time. This is followed by the rotation drying.
  • an external magnetic field is applied which fixes the magnetic particles to the stenotic site and thereby promotes uptake into the smooth muscle cells.
  • Example 12 Magnetic ferrite particles are provided with an organic shell containing the active substance paclitaxel. The magnetic particles are applied to a catheter balloon in the interior of which a magnetic field for fixing the magnetic particles can be generated.
  • the magnetic field is reversed and thus leads to the repulsion of the magnetic particles from the balloon surface and to the increased uptake into the smooth muscle cells.
  • Example 13 Paclitaxel is dissolved in DMSO containing about 10% by volume of water. Potassium oxalate, sodium chloride, glutamic acid and oxalic acid are added to this solution and the catheter balloon is repeatedly coated with this solution using the thread-drag method and dried after coating. Thereafter, the coated catheter balloon is provided with a biodegradable layer of a lactam.
  • DMSO DMSO containing about 10% by volume of water.
  • Potassium oxalate, sodium chloride, glutamic acid and oxalic acid are added to this solution and the catheter balloon is repeatedly coated with this solution using the thread-drag method and dried after coating. Thereafter, the coated catheter balloon is provided with a biodegradable layer of a lactam.
  • a mixture of sodium stearate, potassium valerate, malonic acid and paclitaxel in ethylene glycol, ethanol, water is prepared, placed in a pipette and injected under the folds of a fold balloon using the pipette. After drying, a powdery coating of the intervertebral spaces, which easily dissolves during dilation of the balloon.
  • Paclitaxel is mixed with magnesium sulfate, potassium chloride, lithium chloride and sodium acetate and made into a paste by adding an alcoholic solvent and diluting, if necessary, a contrast agent, which is then filled into a syringe and injected under the folds of a fold balloon and allowed to air dry until a brittle coating results.
  • a contrast agent which is then filled into a syringe and injected under the folds of a fold balloon and allowed to air dry until a brittle coating results.
  • the tip of the spray nozzle moves along the fold and places a layer of the paste in the fold along the pleated longitudinal direction.
  • a low-viscosity alcoholic solution of paclitaxel is applied, which is so thin-viscous that this solution pulls itself into the folds of a fold balloon due to capillary forces.
  • the alcoholic paclitaxel solution is allowed to flow into the fold until the wrinkle interior has completely filled up due to capillary forces. Allow the fold contents to dry, turn the balloon and fill the next fold. Each fold is filled only once.
  • a mixture of 70% linseed oil and 30% olive oil is produced. This mixture is dissolved in chloroform in a mixing ratio of 1: 1 and, after addition of paclitaxel (25% by weight), applied to the uniformly rotating balloon catheter by means of rolling. After evaporation of the chloroform in a gentle stream of air, the balloon catheter is stored in a drying oven at 7O 0 C, so that an already adhering to the surface but soft, highly viscous and thus not disabling the expansion of the balloon surface is provided.
  • a cobalt-chrome stent is crimped onto a polyamide catheter balloon.
  • a solution of paclitaxel in DMSO is applied to the stent by means of a syringe.
  • the solution is so thin viscous that it runs between the closely fitting stent struts and fills the spaces between the balloon surface and stent inner side and between the individual stent struts.
  • Solvent evaporates and the pure drug deposits as a solid on the catheter balloon under the stent, in the stent spaces and on the stent and balloon surface.
  • the catheter balloon is coated at both ends of the stent about 2 to 3mm beyond the stent end with the drug.
  • a solution of rapamycin in ethanol is prepared and this solution is sprayed several times onto a catheter balloon without a stent and the catheter balloon is occasionally dried by allowing the solvent to evaporate.
  • the catheter balloon is finally dried and an uncoated metal stent is crimped onto the balloon.
  • a commercially available catheter balloon is coated with an amount of 3 ⁇ g paclitaxel per mm 2 balloon surface. Coating is by pipetting using a solution of paclitaxel in DMSO.
  • the DMSO solution may further contain up to 1 mg per ml of salts such as sodium acetate, and preferably acidic as well as neutral amino acids.
  • An uncoated cobalt-chromium metal stent is then crimped onto the coated catheter balloon.
  • a catheter balloon is coated with crimped uncoated metal stent with a solution of paclitaxel in DMSO using the drop-tow method.
  • the coating process is repeated three to four times until it is clear that the interstices between the balloon surface and the stent inner side as well as the interstices between the individual stent struts are filled with active substance.
  • a protective layer of, for example, a polylactide may now be applied to the active ingredient layer of paclitaxel.
  • a commercially available catheter balloon is coated with a dispersion of paclitaxel in ethyl acetate with 5% by volume of acetic acid to give an amount of 2-3 ⁇ g of paclitaxel per mm 2 balloon surface.
  • a bioresorbable stent of polyhydroxybutyrate is crimped onto the coated balloon surface.
  • Example 23 A catheter balloon coated in the folds by capillary paclitaxel method and having an amount of 1 - 2 ⁇ g paclitaxel per mm 2 fold is crimped with a titanium stent containing a polymeric carrier system of a polyethersulfone containing the active ingredient paclitaxel in a preferably cyctostatic Dose is coated.
  • the titanium stent was previously coated by pipetting with a solution of paclitaxel and the polyethersulfone in methylene chloride. On the titanium stent are about 0.5 ⁇ g paclitaxel per mm 2 stent surface.
  • Example 24 A catheter balloon coated with rapamycin incorporated in a polylactide-polyglycolide copolymer is provided.
  • a bioresorbable stent made of polylactide which is coated with a coating of polylactide containing paclitaxel in an amount of approximately 1.0 ⁇ g paclitaxel per mm 2 stent surface, is then crimped onto this catheter balloon.
  • a non-dilated fold balloon is coated over the entire surface with an active ingredient and an excipient as carrier with the aid of the described pipetting method.
  • 150 mg of sirolimus are dissolved in 4.5 ml of acetone and mixed with a solution of 100 ⁇ l of isopropyl myristate in 450 ⁇ l of ethanol. After applying the solution, the fold balloon is dried overnight.
  • Example 26 The sheath balloon coated according to Example 25 is introduced into a silicone tube filled with PBS and expanded therein to a nominal pressure of 60 sec. Subsequently, the sirolimus content remaining on the balloon catheter, the proportion dissolved in the PBS buffer and the active substance content adhering to the inner wall of the tube are determined by HPLC measurement after extraction with acetonitrile:
  • the catheter rotates for a few seconds.
  • the catheter is then removed from the machine and dried at room temperature.
  • Non-expanded, cleaned stainless steel LVM 316 stents are immersed in a 2% solution of 3-aminopropyltriethoxysilane in a 50/50 (v / v) ethanol / water mixture for 5 minutes and then dried. Subsequently, the stents were washed overnight with demineralized water.
  • the cleaned or covalently coated stents are crimped onto the balloon catheter and coated together with the active ingredient-containing spray solution by means of thread dragging.
  • Coating solution Polylactide RG502 / Taxol solution is made up of 145.2 mg of polylactide and 48.4 mg of taxol to 22 g with chloroform.
  • Base coat 19.8 mg of linseed oil and 6.6 mg of taxol are made up to 3 g with chloroform
  • Topcoat 8.8 mg of taxol are made up to 2 g with chloroform.
  • the balloon catheter with crimped stent is coated with the base coat using the drop drag method. As soon as this base coat becomes a highly viscous film due to the evaporation of the solvent on the system surface, the second pure active substance layer can be sprayed on.
  • the balloon catheter is attached via an adapter to the drive shaft of the rotary motor and fixed so that it comes to rest horizontally without kinking. After a slight vacuum has been drawn on the balloon, the balloon and the set number of balloon sweeps are coated with the solution.
  • Coating solution Carrageenan, phosphatidylcholine and glycerol (1: 2: 2) are dissolved in ethanol / water (1: 1; v: v)).
  • Thread dragging method

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Beschichtung von Katheterballons mit einer definierten Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs, wobei das Beschichtungsverfahren eine Beschichtungsvorrichtung verwendet, welche mit einer Volumenmesseinrichtung zur Abgabe einer messbaren Menge einer Beschichtungslösung mittels einer Abgabevorrichtung gezielt auf die Oberfläche des Katheterballons versehen ist.

Description

Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft kurzzeitig mit dem Organismus in Kontakt kommende Medizinprodukte wie beispielsweise Ballonkatheter, die mit mindestens einer Schicht, welche mindestens einen antiproliferativen, immunsuppressiven, antiangiogenen, antiinflammatorischen, fungiziden oder/und antithrombotischen Wirkstoff beschichtet sind, Verfahren zur Herstellung dieser wirkstofffreisetzenden Einführungshilfen und die Verwendung dieser Medizinprodukte zur Verhinderung von Wiederverschlüssen der betroffenen Körperdurchgänge.
Seit Ende der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts haben sich zur Verhinderung der Restenose, also der Verhinderung eines Wiederverschlusses von Gefäßen, dem Körperdurchgang angepasste metallische rohrförmige Gefäßstützen immer mehr etabliert, die als Implantate von innen stützend gegen die Gefäßwände drücken. Die Weiterentwicklung dieser als Stents bekannten Implantate zum wirkstoffbeschichteten "Drug Eluting Stent" wird zur Zeit aufgrund positiver Ergebnisse bei der Minimierung der Restenoseraten im Vergleich zum un beschichteten Stent mit Hochdruck verfolgt. Diese Langzeitimplantate lösten immer mehr die seit den 60er Jahren durchgeführte PTCA (perkutane transluminale Angioplastie) ab und nehmen in der heutigen Zeit bereits den Großteil der durchgeführten Interventionen ein, da die Wiederverschlussraten eines unbeschichteten Stents in einigen Fällen geringer sind als die nach einer durchgeführten PTCA wiederkehrenden Verengungen. Die beim Drug Eluting Stent realisierte und erfolgreiche Idee der Kombination von mechanischer und chemischer Prophylaxe wurde zur Geburtsstunde des Stents bereits an Ballonkathetern zur Verhinderung der Restenose von Koronararterien untersucht und in unterschiedlichen Varianten in Klinischen Studien angewendet.
Doch konnte sich der wirkstofftragende Ballonkatheter gegen den Stent nicht durchsetzen. Die Gründe liegen auf der Hand :
Bei der PTCA wird die verengte Stelle für eine kurze Zeit von 1-3 Minuten mit Hilfe des aufblasbaren Ballons am Ende des Katheters, wenn erforderlich mehr als zweimal wiederholt, aufgeweitet. Dabei müssen die Gefäßwände derart überdehnt werden, dass die Verengung behoben wird. Aus dieser Vorgehensweise resultieren Mikrorisse in den Gefäßwänden, die bis in die Adventitia reichen. Nach Entfernen des Katheters wird das verletzte Gefäß sich selbst überlassen, so dass dem Heilungsprozess in Abhängigkeit vom zugefügten Verletzungsgrad, der sich aus der Überdehnungsdauer, den Überdehnungswiederholungen und Überdehnungsgrad ergibt, mehr oder minder hochgradige Leistungen abverlangt werden. Dies zeigt sich in der hohen Wiederverschlussrate nach erfolgter PTCA.
Bei der Stentimplantation wird der Ballonkatheter als Transport- und Implantationshilfe eingesetzt, so dass es auch hier zu einer Überdehnung der Gefäßwand kommt, aber in diesem Fall wird diese Überdehnung nur für den Zeitraum der Stentdilatation benötigt. Sitzt der Stent an der richtigen Stelle unverrückbar fest, wird der Ballon wieder deflatiert und kann entfernt werden. Damit ist die Dauer der Überdehnung verkürzt und einmalig. Die Verringerung der Restenoserate zeigt, dass diese geringere Überdehnungszeit und der beim Stent ebenfalls verringerte Überdehnungsgrad trotz Einführung des Fremdmaterials in den Organismus bereits zu einer verminderten Quote in der Nachbehandlung führen kann. Diese vielversprechende Entwicklung ließ keinen nennenswerten Raum mehr für ein weiteres Interesse an der Optimierung der PTCA, da man mit dem Stent als permanentes Implantat einen hoffnungsvollen Träger der neuen möglichst restenosefreien Ära entdeckt zu haben glaubte und diese Technik bevorzugt behandelt hat und heute noch tut. Die PTCA wird nur in minder schweren Fällen angewendet und in besonders schweren Fällen einer Stentimplantation vorgeschaltet Das nächste Ziel in der Geschichte des Stents ist die 100%ige Verhinderung eines Wiederverschlusses. Hierzu hat die Suche nach der Kombination von idealem Wirkstoff und idealem möglichst bioabbaubaren Stent begonnen. Die Unterdrückung der zellulären Reaktionen in den ersten Tagen und Wochen wird dabei vorrangig mit Hilfe vorzugsweise antiproliferativer, immunsupressiver und/oder antiphlogistischer Wirkstoffe wie gleichermaßen wirkende Derivate/Analoga sowie Metaboliten erreicht. Dabei werden die Wirkstoffe und/oder Wirkstoffkombinationen in sinnvoller Weise zur Wundheilung bzw. den Wundheilungsverlauf unterstützend eingesetzt.
Die Verbesserungen, die in der zurückliegenden Zeit den Ballonkathetern widerfahren sind, bezogen und beziehen sich bislang vorrangig auf ihre Fähigkeiten, einen Stent präzise und sicher zu platzieren. Die PTCA als eigenständige Methode wurde von der Stentimplantation weitgehend verdrängt.
Doch bestehen bei der Anwendung der PTCA Vorteile gegenüber dem Stent, nicht zuletzt deshalb, weil sich auf diese Weise zu keinem Zeitpunkt nach Durchführung der Behandlung ein Fremdkörper als zusätzliche Belastung bzw. Initiator für Folgeerscheinungen wie sie auch die Restenose ist, im Organismus befindet. Deshalb gab und gibt es Anknüpfungen an die Ende der 80er Jahre durchgeführten Arbeiten eines wirkstofffreisetzenden Ballonkatheters.
So wurden beispielsweise verschiedenartige Ausführungsformen von Ballonkathetern beschrieben, deren mit der Umgebung in direktem Kontakt stehende Hülle über Löcher verfügt, durch die während der Dilatation unter Druck ein gelöster bzw. flüssiger Wirkstoff an die Gefäßwand gedrückt wird (z.B. in US5087244, US4994033, US4186745)
EP 0 383 429 A offenbart beispielsweise einen Ballonkatheter mit winzigen Löchern, durch die bei der Dilatation eine Heparinlösung an die Gefäßwand abgegeben wird.
Diverse Nachteile, wie die geringe Aufnahme des Wirkstoffes in die Gefäßwand, keine Kontrolle über die Dosierung, Probleme mit dem Ballonmaterial etc. Hessen diese Möglichkeit der fremdkörperfreien Behandlung von Stenosen in der Versuchsphase verbleiben. Die den Stents entsprechende Beschichtung von Ballons mit Wirkstoffen mit und ohne polymere Matrix führt ebenfalls zu Problemen, die zum einen in der Kürze des Kontaktes und der damit geringen Übertragbarkeit des Wirkstoffes von Katheter auf die Umgebung fußen und zum anderen in den nicht unerheblichen Schwierigkeiten, die Beschichtung auf dem Ballon vor und während der Dilatation unversehrt an den Zielort zu bringen.
Erst in jüngster Zeit bietet ein wirkstofffreisetzender Ballonkatheter eine Alternative zum Stent (CardioNews Letter 21.04.2006). Hierbei handelt es um einen in eine Lösung aus Paclitaxel und Röntgenkontrastmittel getauchten Ballonkatheter, der laut den Ergebnissen der nun einjährigen klinischen Studie im Vergleich zum unbeschichteten Ballonkatheter eine Erniedrigung der Restenoserate von 40 auf 9% erreicht hat. Ein solcher Ballonkatheter ist beispielsweise in WO2004028582A1 offenbart. Auch wenn diese ersten Ergebnisse sich vielversprechend präsentieren, sind die typischen Probleme einer solchen Behandlung nicht ausgemerzt worden. In jedem Fall ist die durch das Auftragen des Kontrastmittels erreichte optische Verfolgbarkeit vorteilhaft, doch bleibt die nach Durchführung der PTCA tatsächlich am Wirkort einsetzbare und aufgenommene Wirkstoffmenge individuell und unkontrolliert, da sich bereits während der Einführung des Ballonkatheters in der Blutbahn von der Leiste ausgehend bis zum Herzen ein nicht zu quantifizierender Teil der Beschichtung vom Ballon löst. Zudem bröckeln auch während der Dilatation des Ballons weitere Stücke der Beschichtung ab und werden von der Oberfläche weg im Blutstrom mitgerissen. Dies hat zur Folge, dass ein Teil der auf dem Ballonkatheter gebrachten Wirkstoffgehaltes nicht an die erkrankte Stelle gelangt, sondern lediglich als ineffektive, intravenöse Gabe angesehen werden können. Die Menge des verloren gehenden Anteils ist nicht kontrollierbar und steht damit nicht für eine optimale Versorgung an der erkrankten Stelle kalkulierbar zur Verfügung. Was auf dem Ballonkatheter verbleibt, muss also genügen, um eine erfolgsversprechende Therapie zu leisten, wobei sich umgekehrt die Frage stellt, wie viel des Wirkstoffes kommt tatsächlich am Ziel an und wird von der Gefäßwand aufgenommen. Somit gilt es, die mit diesem Ballonkatheter aufgezeigte Möglichkeit der stentfreien Restenosebehandlung auf neue effektive und kontrollierbare Wege zu bringen.
Ferner besitzen die herkömmlich angewendeten Tauchbeschichtungsverfahren sowie Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons den großen Nachteil, dass nie genau bestimmt werden kann, wieviel Wirkstoff tatsächlich auf die Ballonoberfläche aufgetragen worden ist, was dazu führt, dass grundsätzlich eine deutliche Überdosierung stattfindet. Zudem wird es aus regulatorischen und zulassungsrechtlichen Gründen immer wichtiger, wohldefinierte Ballonbeschichtungen bereitzustellen, worin die Wirkstoffmenge genau bestimmt wurde. Die herkömmlichen Verfahren, wobei der Katheterballon zumeist mehrmals in eine Beschichtungslösung getaucht wurde oder der Ballon sich in einem Sprühstrom oder Sprühnebel aus Beschichtungslösung befand, liefern keine reproduzierbaren Ergebnisse, so dass die Aufbringung einer definierten Wirkstoffmenge nicht möglich war.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Beschichtungsverfahren für Ballonkatheter bereitzustellen, wobei die Menge an aufgetragener Beschichtung und damit die Menge an aufgetragenem Wirkstoff genau bestimmt werden kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, wirkstofffreisetzende Ballonkatheter und ähnliche kurzfristig im Körper einsetzbare Medizinprodukte bereitzustellen, welche schon bei kurzer Kontaktzeit eine kontrollierte und optimale Wirkstoffübertragung an und in die Gefäßwand gewährleisten, so dass der Heilungsprozess einen positiven Verlauf nimmt. Hierzu muss gewährleistet sein, dass zum einen der Wirkstoff nicht bereits auf dem Wege zum Zielort vorzeitig durch Körperflüssigkeit vom Medizinprodukt gespült wird oder spätestens beim Expandieren abbröckelt und lediglich eine Undefinierte bzw. ungenügende Menge an Wirkstoff das Ziel erreicht. Zum anderen muss die stark limitierte Kontaktzeit ausreichen, damit der Wirkstoff in vorgesehener Dosierung vom Ballonkatheter auf bzw. in die Gefäßwand übertragen werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung sowie den Beispielen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch spezielle Beschichtungsverfahren für Katheterballons gelöst, welche den Katheterballon mit einer definierten Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs beschichten, wobei das Beschichtungsverfahren eine Beschichtungsvorrichtung mit einer Volumenmesseinrichtung zur Abgabe einer messbaren Menge einer Beschichtungslösung mittels einer Abgabevorrichtung gezielt auf die Oberfläche des Katheterballons verwendet.
Als Volumenmesseinrichtung kann jede beliebige Vorrichtung dienen, welche in der Lage ist, eine abgemessene Menge Beschichtungslösung bereitzustellen oder die Menge an abgegebenen Beschichtungslösung zu messen oder anzuzeigen. Volumenmesseinrichtungen sind daher im einfachsten Fall Skalen, skalierte Pipetten, skalierte Büretten, skalierte Behälter, skalierte Kavitäten als auch Pumen, Ventile, Spritzen oder andere kolbenförmige Behälter, welche in der Lage sind eine abgemessene Menge an Beschichtungslösung bereitzustellen oder zu befördern oder auszugeben. Somit dient die Volumenmesseinrichtung nur dazu, entweder eine bestimmte Menge einer Beschichtungslösung bereitzustellen oder abzugeben oder eine abgegebene Menge an Beschichtungslösung zu messen und/oder anzuzeigen. Die Volumenmesseinrichtung dient somit dazu die von der Abgabevorrichtung auf die Katheterballonoberfläche übertragene Menge an Beschichtungslösung und damit an Wirkstoff zu bestimmen bzw. zu messen.
Die Beschichtungslösung enthält zumindest einen pharmakologischen Wirkstoff zusammen mit mindestens einem Transportvermittler, Citratester, Kontrastmittel, Polymer, Polysaccharid, Peptid, Nukleotid, Öl, Fett, Wachs, Fettsäure, Fettsäureester, Hydrogel, Salz, Lösungsmittel, pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe. Die möglichen Bestandteile der
Beschichtungslösung sind hierin eingehend beschrieben.
Das wichtigste bei der Beschichtungsvorrichtung ist jedoch die Abgabevorrichtung, welche als Düse, Vielzahl von Düsen, Faden, Netz aus Fäden, ein Stück Textil, Lederstreifen, Schwamm, Kugel, Spritze, Nadel, Kanüle oder als Kapillare ausgestaltet sein kann. Je nachdem, welche Ausgestaltung die Abgabevorrichtung besitzt, ergeben sich etwas abgewandelte Beschichtungsverfahren, welche alle auf dem Grundprinzip beruhen, eine messbare oder vorbestimmte aber bekannte Menge an Wirkstoff auf die Katheterballonoberfläche zu übertragen, so dass sich eine Beschichtung mit definierter Wirkstoffkonzentration oder Wirkstoffmenge ergibt und man reproduzierbare Beschichtungen mit geringen Abweichungen zueinander bereitstellen kann, was die bisher eingesetzten Tauch- oder Sprühverfahren nicht vermögen. Zur Unterscheidung der Verfahren werden hierin verschiedene Begriffe benutzt, nämlich Spritzenverfahren, Pipettierverfahren, Kapillarverfahren, Faltensprühverfahren, Schleppverfahren, Fadenschleppverfahren oder Rollverfahren, welche die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen. Nicht nur ein erfindungsgemäßes Verfahren sondern auch eine erfindungsgemäße Vorrichtung ergibt sich bei der Verwendung einer Kugel als Abgabevorrichtung. Das zugehörige Verfahren wird hierin als Rollverfahren bezeichnet und die zugehörige Vorrichtung besitzt einen Kugelkopf mit einer Zuleitung für eine Beschichtungslösung auf den Kugelkopf. Über eine Steuerung vorzugsweise optische Steuerung wird der Kugelkopf auf die Oberfläche des Katheterballons aufgesetzt. Über ein Ventil oder aufgrudn des Druckes von der Ballonoberfläche auf den Kugelkopf fließt die Beschichtungslösung aus einer Kavität oder einer Volumenmesseinrichtung aus und fließt auf den Kugelkopf. Der Kugelkopf wird über die Oberfläche des Katheterballons gerollt und fährt somit die Oberfläche des Katheterballons ab, wobei die auf den Kugelkopf gegebene Beschichtungslösung vom Kugelkopf auf die Oberfläche des Katheterballons übertragen wird.
Mit dieser Vorrichtung und mit diesem Rollverfahren lassen sich Katheterballons vollständig oder auch nur teilweise im deflatierten oder inflatierten Zustand beschichten.
Z.B. kann im inflatierten oder teilweise inflatierten Zustand ein Katheterballon im
Bereich der aufgeweiteten Falten gezielt abgefahren und beschichtet werden, wobei die
Beschichtung nach erfolgter Deflation (d.h. zusammenfalten) innerhalb der Falten liegt, so dass man auf diese Weise auch eine gezielte Beschichtung der Falten bewerkstelligen kann. Damit der Kugelkopf den Ballon bzw. das Ballonmaterial nicht beschädigt, ist diese vorzugsweise aus einem gummiartigen Material wie z.B.
Kautschuk oder anderen Polymeren.
Auf die einzelnen bevorzugten Beschichtungsverfahren wird weiter unten ausführlich eingegangen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere beschichtete Katheterballons, welche eine wirkstofffreisetzende Beschichtung aufweisen.
Als Katheterballons können die herkömmlichen Katheterballons, Bifurkationsballons als auch Faltenballons oder Spezialballons eingesetzt werden.
Unter dem Begriff "Katheterballons" bzw. "herkömmliche Katheterballons" werden solche dilatierbare Katheterballons bezeichnet, welche in der Regel dazu dienen, mittels Dilatation einen Stent zu platzieren. Ferner werden so auch nicht dilatierbare Katheterballons für die Stentplatzierung bezeichnet, welche für selbstexpandierende Stents geeignet sind und zur Verhinderung der vorzeitigen Stentexpansion eine entfernbare Schutzhülle über dem Stent tragen.
Expandierbare und wieder komprimierbare Katheterballons mit einer Schutzhülle wie bei den nicht-dilatierbaren Katheterballons für selbstexpandierende Stents werden jedoch in der Regel ohne Stent eingesetzt, um die auf dem Katheterballon befindliche Beschichtung vor frühzeitiger Ablösung zu schützen. Bifurkationsballons bezeichnet Katheterballons zur Behandlung einer Verzweigung eines Gefäßes insbesondere eines Blutgefäßes. Derartige Ballons können zwei Arme aufweisen oder aus zwei miteinander verbundenen oder aus zwei getrennten Ballons bestehen, welche gleichzeitig oder nacheinander zur Behandlung einer Gefäßgabelung bzw. zur Platzierung eines Stents oder zweier Stents in einer Gefäßgabelung oder in unmittelbarer Nähe zu einer Gefäßgabelung eingesetzt werden. Als "Faltenballons" werden Ballons bezeichnet, wie sie beispielsweise in EP 1189553 B1 , EP 0519063 B1 , WO 03/059430 A1 und WO 94/23787 A1 beschrieben sind und welche "Falten" im komprimierten Zustand des Ballons aufweisen, die sich bei der Expansion des Ballons zumindest teilweise öffnen.
Als Spezialballons werden Ballons mit Poren, insbesondere mit Mikroporen bezeichnet, welche bei der Expansion oder bei dem Anlegen von Druck den Durchtritt von Flüssigkeiten und Lösungen erlauben. Ein solcher Ballon mit MikroÖffnungen ist in EP 0 383 429 A offenbart. Ferner werden unter dem Begriff "Spezialballon" auch Ballons mit speziell ausgestalteter Oberfläche bezeichnet wie beispielsweise der in WO 02/043796 A2 beschriebene Katheterballon mit Mikronadeln oder der in WO 03/026718 A1 offenbart Katheterballon mit einer mirkorauen oder nanorauen Oberfläche zur Einlagerung von Wirkstoffen mit oder ohne Trägersubstanzen.
Der Begriff "Ballon" oder "Katheterballon" bezeichnet grundsätzlich jede expandierbare und wieder komprimierbare sowie temporär implantierbare medizinische Vorrichtung, welche in der Regel zusammen mit einem Katheter verwendet wird. Die erfindungsgemäßen beschichteten Ballons können ohne Stent als auch mit gekrimptem Stent eingesetzt werden. Ihr Einsatz bschränkt sich hierbei nicht nur auf eine Erstbehandlung von stenotischem Gefässen, sondern sind ebenfalls besonders gut geeignet, eine auftretende Re-Stenose (z.B. In-stent-Restenose) erfolgreich zu bekämpfen und eine wiederholte Verengung zu verhindern.
Der Katheterballon kann aus den gängigen Materialien, insbesondere Polymeren bestehen, wie sie weiter unter beschrieben werden und insbesondere aus Polyamid, wie z.B. PA 12, Polyester, Polyurethan, Polyacrylaten, Polyethern usw.
Der Stent kann ebenfalls aus den gängigen Materialien wie beispielsweise medizinischem Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium, Wolfram, Molybdän, Gold, Nitinol, Magnesium, Eisen, Legierungen der vorgenannten Metalle als auch aus polymerem Material und vorzugsweise resorbierbarem polymerem Material wie z.B. Chitosan, Heparanen, Polyhydroxybutyrate (PHB), Polyglyceriden, Polylactiden und Copolymeren der vorgenannten Stoffe.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen beschichteten Katheterballons ohne aufgesetzten Stent verwendet, jedoch ist eine Verwendung mit gekrimptem Stent ebenfalls möglich. Wird neben dem beschichteten Ballon ein darauf gekrimpter Stent verwendet, so kann der Stent unbeschichtet (bare Stent) oder ebenfalls beschichtet sein, wobei der Stent eine andere Beschichtung und auch einen anderen Wirkstoff als die Beschichtung des Katheterballons aufweisen kann.
Der Begriff "Beschichtung" soll nicht nur eine Beschichtung der Oberfläche des Katheterballons sondern auch eine Befüllung oder Beschichtung von Falten, Kavitäten, Poren, Mikronadeln oder anderen befüllbaren Räumen auf oder zwischen oder in dem Ballonmaterial umfassen.
Die Beschichtung kann in einem oder mehren Schritten aufgebracht werden, einschichtig oder mehrschichtig sein, aus einem Material oder einer Mischung verschiedener Substanzen bestehen und enthält vorzugsweise einen oder auch mehrere Wirkstoffe. Als Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen eignen sich antiinflammatorische, cytostatische, cytotoxische, antiproliferative, anti-mikrotubuli, antiangiogene, antirestenotische (anti-Restenose), antifungizide, antineoplastische, antimigrative, athrombogene und antithrombogene Substanzen.
Als antiinflammatorische, cytostatische, cytotoxische, antiproliferative, anti-mikrotubuli, antiangiogene, antirestenotische, antifungizide antineoplastische, antimigrative, athrombogene und antithrombogene Wirkstoffe können bevorzugt eingesetzt werden: Vasodilatoren, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, 8- D-Ergoline, Dimethylergoline, Agroclavin, 1-Allylisurid, 1-Allyltergurid, Bromergurid, Bromocriptin (Ergotaman-S'.ö'.iδ-trione, 2-bromo-12'-hydroxy-2I-(1-methylethyl)-5<-(2- methylpropyl)-, (5'alpha)-), Elymoclavin, Ergocristin (Ergotaman-3',6',18-trione, 121- hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(phenylmethyl)-, (δ'-alpha)-), Ergocristinin, Ergocornin (Ergotaman-3',6\18-trione, ^'-hydroxy-^'.δ'-bisO-methylethyl)-, (5'-alpha)-),
Ergocorninin, Ergocryptin (Ergotaman-S'.δ'.iδ-trione, 12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'- (2-methylpropyl)-, (5'alpha)- (9Cl)), Ergocryptinin, Ergometrin, Ergonovin (Ergobasin, INN: Ergometrin, (8beta(S))-9,10-Didehydro-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-6-methyl- ergoline-8-carboxamid), Ergosin, Ergosinin, Ergotmetrinin, Ergotamin (Ergotaman- S'.βMδ-trione, IZ-hydroxy-Z-methyl-δ'-fahenylmethyl)-, (5'-alpha)- (9Cl)), Ergotaminin, Ergovalin (Ergotaman-3',61, 18-trione, 12'-hydroxy-2l-methyl-5'-(1 -methylethyl)-, (5'alpha)-), Lergotril, Lisurid (CAS-Nr.: 18016-80-3, 3-(9,10-Didehydro-6-methylergolin- 8alpha-yl)-1 ,1-diethylharnstoff), Lysergol, Lysergsäure (D-Lysergsäure), Lysergsäureamid (LSA, D-Lysergsäureamid), Lysergsäurediethylamid (LSD, D- Lysergsäurediethylamid, INN: Lysergamid, (8ß)-9,10-Didehydro-N,N-diethyl-6-methyl- ergoline-8-carboxamid), Isolysergsäure (D-Isolysergsäure), Isolysergsäureamid (D- Isolysergsäureamid), Isolysergsäurediethylamid (D-Isolysergsäurediethylamid), Mesulergin, Metergolin, Methergin (INN: Methylergometrin, (8beta(S))-9,10-Didehydro- N-(1-(hydroxymethyl)propyl)-6-methyl-ergoline-8-carboxamid), Methylergometrin,
Methysergid (INN: Methysergid, (8beta)-9,10-Didehydro-N-(1-(hydroxymethyl)propyl)- 1 ,6-dimethyl-ergoline-δ-carboxamid), Pergolid ((8ß)-8-((Methylthio)methyl)-6-propyl- ergolin), Protergurid und Tergurid, Celecoxip, Thalidomid, Fasudil®' Cyclosporine, SMC-Proliferation-lnhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, PI-88 (sulfatiertes Oligosaccharid), Melanocyte-stimulating hormon (α-MSH), aktiviertes Protein C, IL1-ß-lnhibitor, Thymosin α-1 , Fumarsäure und deren Ester, Calcipotriol, Tacalcitol, Lapachol, ß-Lapachon,Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2- ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG- CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), CETP-I nhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1 ,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S- Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate,
Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A und B, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere, synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o- Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Tumstatin, Avastin, D-24851 , SC-58125, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, ß- Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA- Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-I nhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin, Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertens und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen- Aktivator, Gpllb/Illa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-lnhibitor Antikörper, Interleukininhibitoren, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Natriumsalz der 2- Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vasiprost, Interferon α, ß und Y, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol, Vitamin B1 , B2, B6 und B12, Folsäure, Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, D24851 , SC-58125, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21- angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agroskerin, Agrostistachin, 17- Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B und schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystin sowie Salze, Hydrate, Solvate, Enantiomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische; Metaboliten, Prodrugs und Mischungen der vorgenannten Wirkstoffe.
Grundsätzlich können beliebige Wirkstoffe als auch Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden, wobei jedoch Paclitaxel und Paclitaxel-Derivate, Taxane, Docetaxel sowie Rapamycin und Rapamycin-Derivate wie z.B. Biolimus A9, Pimecrolimus, Everolimus, Zotarolimus, Tacrolimus, Fasudil und Epothilone bevorzugt sind und insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel und Rapamycin.
Paclitaxel ist unter dem Markennamen Taxol® und dem chemischem Namen [2aR- [2a,4,4a,6,9 (R*,S*),11 ,12, 12a, 12b]] - (Benzoylamino) - hydroxybenzolpropionsäure- 6,12b-bis-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a-3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11 , 12, 12a, 12b- dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1 H-cyclodeca [3,4] benz[1 ,2-b] oxet-9-yl-ester) bekannt.
Rapamycin ist auch unter Rapamun oder dem International Nonproprietary Name (INN) Sirolimus sowie dem lUPAC-Namen [3S-
[3R*[E(1 S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12RM4R*, 15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-
5I6,8,11 ,12,13,14,15,16,17)18,19,24,25,26,26a-hexadeca-hydro-5,19-dihydroxy-3- [2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1 -methylethenyl]-14, 16-dimethoxy-4, 10,12,18- tetramethyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 -c][1 ,4]-oxaazacyclo-tricosin- 1 ,7,20,21 (4H,23H)-tetron-monohydrat bekannt.
Unter "Produgs" wird eine Vorstufe der pharmakologisch aktiven Verbindung verstanden, welche unter physiologischen Bedingungen in die aktive Verbindung umgewandelt wird.
Diese Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen gelangen vorzugsweise über einen Transportvermittler oder als ihr eigener Transportvermittler in einer genügenden Konzentration während der limitierten Kontaktzeit des Kurzzeitimplantates an den Wirkort.
Wie bereits erwähnt, besteht ein großes Problem bei den Ausführungsformen des Standes der Technik darin, bei einer Dilatationszeit von maximal 1 Minute und eventuell mehrerer Wiederholungen der Dilatation nach einer gewissen Pause und vorzugsweise maximal 45 Sekunden und insbesondere bevorzugt von maximal 30 Sekunden genügend Wirkstoff auf den stenotischen oder re-stenotischen oder thrombotischen Gefäßabschnitt zu übertragen, so dass auch bei einer Dilatation ohne einen Stent zu setzen, eine Wiederverengung oder ein Wiederverschluss des Gefäßabschnitts verhindert wird. Da bei höheren Kontaktzeiten, d.h. Dilatationszeiten das Herzinfarktrisiko steigt, bleibt somit nur sehr wenig Zeit für die Übertragung des oder der Wirkstoffe auf die bzw. in die Gefäßwand. Zudem ist bei dem sogenannten "biological stenting" ohne Stent auch eine mehrmaliges Expandieren und Komprimieren des Katheterballons, um zwischenzeitlich zumindest einen geringen Blutfluß zu gewährleisten, kritisch, da der Wirkstoff größtenteils bereits bei der ersten Expansion des Katheterballons freigesetzt wird und weitere Dilatationen nicht mehr zu einer nennenswerten Wirkstoffübertragung auf die Gefäßwand beitragen können.
Somit bedarf es besonderer Beschichtungen, welche in relativ kurzer Zeit kontrolliert relativ viel Wirkstoff auf die Gefäßwand und/oder in die Gefäßwand übertragen.
Transportvermittler
Zur Steigerung der Wirkstoffübertragung werden bevorzugt sogenannte Transportvermittler bzw. Transportbeschleuniger eingesetzt, welche jedoch auch gleichzeitig den Wirkstoff darstellen können.
Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, welche niedermolekulare chemische Verbindungen als Transportvermittler enthalten, die die Aufnahme von Wirkstoffen in die Gefäßwand beschleunigen bzw. erleichtern, so dass der vorhandene Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination während des kurzzeitigen Kontaktes kontrolliert und in der vorgesehenen Dosierung durch die Zellmembran in das Zellinnere geschleust werden kann. Dabei kann der Transportbeschleuniger auch als Träger fungieren. Hierbei sind verschiedene Möglichkeiten gegeben: die Bindung zwischen Wirkstoff und Träger besteht bereits und wird nach Eintritt in die Zelle gelöst oder sie wird an der Aussenseite der Membran für die Zeit des Membrandurchganges gebildet und anschliessend wieder gelöst oder Träger und Wirkstoff bilden eine Einheit, die auch im Zellinneren besteht, allerdings ohne die Effektivität des Wirkstoffes negativ zu beeinträchtigen. Derartige Eigenschaften besitzen Substanzen, die entweder direkt mit der Lipiddoppelschicht der Zellmembran wechselwirken, mit Rezeptoren auf der Zellmembran interagieren, über Membrantransportproteine, die als Carrier oder als Kanal (lonenpumpe) wirken, in das Zellinnere gelangen, wo sie das Membranpotential und damit die Membranpermeabilität der Zellen verändern. Dadurch wird die Aufnahme eines Wirkstoffs in die Zellen erleichtert bzw. beschleunigt.
In erster Linie steht die Fähigkeit von Substanzen durch eine Membran in die Zelle zu diffundieren in direktem Zusammenhang mit der Grosse der Substanz. Kleinere
Moleküle sind leichter durchgängig als größere. Moleküle, die weniger
Wasserstoffbrücken-bindungen eingehen, diffundieren dementsprechend ebenfalls schneller als Moleküle, die bereitwillig Wasserstoffbrücken ausbilden. Ebenso ist die
Polarität des Moleküls von Bedeutung. Unter Berücksichtigung dieser Sachverhalte lässt sich eine Reihe von synthetischen, semisynthetischen und nativen Substanzen nutzen, die Permeabilität einer Zellmembran derart zu verändern, dass das Eindringen eines Wirkstoffes in optimaler Weise erfolgt.
Zu solcherart nutzbaren Verbindungen gehören beispielsweise die Vasodilatoren, zu denen körpereigene Substanzen wie die Kinine, z.B. Bradykinin, Kallidin, Histamin, und die NOS-Synthase, die aus L-Arginin das vasodilatatorisch wirkende NO freisetzt, zählen. Substanzen pflanzlichen Ursprungs wie der nachweislich vasodilatatorisch wirkenden Extrakt des Gingko biloba, DMSO, Xanthone, Flavonoide, Terpenoide, pflanzliche und tierische Farbstoffe, Lebensmittelfarben, NO-freisetzende Substanzen wie z.B. das Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga zählen ebenfalls zu dieser Kategorie.
Es ergeben sich somit zwei auch miteinander kombinierbare Möglichkeiten den Transport eines oder mehrerer Wirkstoffe in die Zellen zu unterstützen : 1. Der Transportbeschleuniger bzw. -vermittler bewirkt eine sofortige durch die
Kontaktzeit mit dem Medizinprodukt begrenzte Überführung der Wirkstoffe in die Zelle.
2. Der Transportbeschleuniger bzw. vermittler haftet nach Entfernung des Medizinproduktes in Kombination mit dem Wirkstoff und eventuell mit einem die Haftung unterstützenden Träger (bzw. Reservoir) an den Zellwänden. Dadurch kann die Wirkstoffdiffusion in die Zellen retardiert und dosiskontrolliert erfolgen.
Transportvermittler, Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombination als auch eine mögliche Matrix können adhäsiv oder/und kovalent, partiell oder vollflächig auf dem Medizinprodukt aufgebracht sein : 1. Transportvermittler und Wirkstoff haften adhäsiv und/oder kovalent auf dem Medizinprodukt oder auf einer auf dem Medizinprodukt adhäsiv oder kovalent aufgebrachten Matrix.
2. Transportvermittler und Wirkstoff sind kovalent aneinander gebunden und haften adhäsiv auf dem Medizinprodukt oder auf einer Matrix, die adhäsiv oder kovalent auf dem Medizinprodukt aufgebracht ist.
3. Transportvermittler und Wirkstoff sind kovalent aneinander gebunden und haften kovalent auf dem Medizinprodukt oder auf einer Matrix, die adhäsiv oder kovalent auf dem Medizinprodukt aufgebracht ist.
In vielen Fällen ist die Wirkung der genannten Substanzen nicht auf die Transporteigenschaften beschränkt, vielmehr besitzen sie zusätzlich einen positiven heilungsfördernden Effekt. Beispielsweise wirkt Stickstoffmonoxid, welches von der Zelle selbst produziert wird, nicht nur vasodilatatorisch, sondern weist auch eine antiproliferative Wirkung auf. Damit fungieren alle NO-Donoren gleichzeitig als Antiproliferativa und als Vasodilatoren.
Kombinationen mit weiteren antiproliferativen, cytotoxischen und cytostatischen, antiinflammatorischen und auch antithrombotischen Wirkstoffen können hier zu einer Potenzierung bzw. Ergänzung der Begleitwirkfähigkeit genutzt werden.
Ähnlich wie Stickstoffmonoxid verhält sich auch Kohlenmonoxid. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird bei der Dilatation CO oder NO oder ein Gemisch aus CO und NO aus dem Inneren der Katheterballons durch eine Vielzahl von Mikro- oder Nanoporen freigesetzt und unterstützt zum einen bei der Dilatation die Ablösung der sich auf dem Katheterballon befindenden Beschichtung von der Ballonoberfläche als auch die Aufnahme des sich in der Beschichtung auf der Ballonoberfläche befindenden Wirkstoffs in die Gefäßwand als Vasodilator. Auf der Ballonoberfläche befindet sich eine vorzugsweise polymere Beschichtung, welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, welche einem Wiederverschluss oder einer Wiederverengung des Gefäßes entgegenwirken bzw. dies verhindern. Geeignete Polymere für derartige Beschichtungen sind weiter unter beschrieben.
Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform verwendet Beschichtungen auf dem Katheterballon und falls vorhanden eventuell auch auf dem aufgekrimpten Stent, welche CO oder NO oder CO und NO in komplexierter oder chemisch gebundener Form enthalten. Bei allen Ausführungsformen ist NO als auch die Kombination von CO mit NO bevorzugt, unabhängig von der Art wie beide Stoffe vorliegen.
CO wird bevorzugt in komplexierter Form bereitgestellt, beispielsweise als Komplex mit Hämoglobin, Hämoglobinderivaten, Hämoglobinanaloga oder mit Metallen und Metallionen in Form von Carbonylmetallaten. NO kann beispielsweise als Komplex mit Hämoglobin, Hämoglobinderivaten, Hämoglobinanaloga, chemisch gebunden als Nitrosamin oder chemisch gebunden in Form der funktionellen Gruppe -N2O2 ", in Komplexverbindungen mit Metallen und Metallionen wie z.B. [Fe(H2O)5NO]2+, oder in Form anderer Stickstoffoxide bereitgestellt werden.
Unter "Hämoglobinderivaten" werden Moleküle verstanden, welche durch chemische Modifizierungen aus dem Hämoglobin erhalten werden können. Hämoglobinanaloga sind Stoffe, welche die Eigenschaften des Hämoglobins bezüglich der Komplexierung von Sauerstoff (nämlich als Sauerstoff-Transportsystem fungieren zu können) oder Kohlenmonoxid sowie die physiologische Verträglichkeit des natürlichen Hämoglobins aufweisen. Zu diesen als "Hämoglobinanaloga" bezeichneten Stoffen zählen beispielsweise Zellen wie molekulare Erythrozyten, welche z.B. aus bestimmten Regenwürmern isoliert werden können und als Sauerstoff-Transportsystem dienen als auch synthetische Sauerstoffträger wie Perfluorcarbon-Emulsionen.
Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von Hämoglobin-Kolloiden, welche beispielsweise gewonnen werden, indem Hämoglobin aus Schweinen isoliert und mittels Dialdehyden wie Glyoxal, Glycolaldehyd, Glutardialdehyd quervernetzt wird. Beispiele für derartige Hämoglobinderivate sowie deren Synthese sind in WO 02/00229 A und WO 02/00230 A beschrieben. Hiermit wird insbesondere auf die Ausführungsbeispiele 1 und 2 sowie die Seiten der Beschreibung 14 - 16 von WO 02/00230 A und die Ausführungsbeispiele 1 - 13 sowie die Seiten der Beschreibung 7 - 16 Bezug genommen. Derartige Hämoglobinderivate können dann mit CO und/oder NO angereichert und auf die Oberfläche des Katheterballons bzw. auch des Stents aufgebracht werden. Die Aufbringung kann auf oder zusammen mit einem biostabilen oder bioabbaubaren Polymer vorgenommen werden.
Ferner können die Gase CO, NO, N2O, N2O2 oder N2O3 auch in Ölen gelöst oder in liposomalen Formulierungen aufgenommen oder in Dispersionen oder Emulsionen eingetragen werden. Beispiele für derartige Öle, welche als Beschichtungsmaterialien und zur Aufnahme von NO und/oder CO dienen können, werden weiter unten ausführlich beschrieben.
Diese Stoffe, welche CO und/oder NO in komplexierter, chemisch gebundener und/oder eingelagerter Form enthalten, können ferner in eine biostabile oder bioabbaubare polymere Matrix eingebracht oder aufgebracht werden, welche sich auf der Oberfläche des Katheterballons bzw. auch des Stents (falls vorhanden) befindet oder mit der der Katheterballon bzw. auch der Stent beschichtet wird oder mit der die Mikrostrukturen oder die Falten befüllt werden. Wie bereits ausgeführt, soll der Begriff "Beschichtung der Oberfläche des Katheterballons" auch die Befüllung von eventuellen Falten, Mikro- oder Nanostrukturen, Mikro- oder Nanonadeln oder anderen Vertiefungen oder Kavitäten auf der Ballonoberfläche oder im Ballonmaterial umfassen.
Weitere erfindungsgemäße Ausführungsformen verwenden Enzyme, welche CO oder NO synthetisieren oder Aktivatoren für diese Enzyme, Nukleotidsequenzen wie beispielsweise DNA und RNA, welche für diese Enzyme kodieren und die Expression dieser Enzyme steigern, wenn sie in Zellen eingebracht werden und/oder Inhibitoren für Enzyme, welche CO oder NO abbauen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellt einen Katheterballon mit oder ohne Stent dar, auf dessen Oberfläche sich ein NO-synthetisierendes Enzym befindet. Dieses Enzym kann optional in eine polymere Matrix aus biostabilen oder bioabbaubaren, synthetischen, semisynthetischen oder biologischen Polymeren eingelagert und/oder auf eine derartige polymere Matrix aufgetragen und/oder mit einer derartigen Polymerschicht überzogen werden.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem NO-synthetisierenden Enzym um eine NO- Synthase. NO-Synthasen (NOS) wie beispielsweise die endotheliale NO-Synthase (NOS III) sind in der Lage, Stickstoffmonoxid herzustellen, beispielsweise aus der Aminosäure L-Arginin.
Somit wird in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eine NO-Synthase zusammen mit einer geeigneten Aminosäure, insbesondere Arginin auf dem Implantat bereitgestellt.
Bevorzugt ist auch, entsprechende Aktivatoren für NO-synthetisierende Enzyme mit dem Implantat bereitzustellen. Als Aktivatoren kommen beispielweise Statine oder Glutamat in Betracht. Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform enthält mindestens ein NO-synthetisierendes Enzym, insbesondere eine NO-Synthase auf dem Implantat. Dieses mindestens eine NO-synthetisierende Enzym ist vorteilhafterweise in eine polymere Matrix eingelagert und insbesondere an eine polymere Matrix immobilisiert und insbesondere kovalent daran immobilisiert, wodurch die Stabilität des Enzyms erhöht und ein Abbau des Enzyms erschwert wird. Gleichzeitig wird auch ein Substrat, beispielsweise L-Arginin bereitgestellt, welches sich unter als auch in sowie auf der polymeren Matrix befinden kann. Ferner ist zudem vorteilhaft, auch noch einen Aktivator für das Enzym wie beispielsweise Statine und Glutamat bereitzustellen, so dass sich auf der Oberfläche des Implantats eine vollständige Maschinerie für die Synthese von Stickstoffmonoxid befindet. Als Statine kommen beispielsweise folgende in Betracht: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Rosuvastatin , Pravastatin, Fluvastatin und Cerivastatin.
Gesondert oder gleichzeitig können Substanzen von der Oberfläche des temporären Kurzzeitimplantats freigesetzt werden, welche den Abbau oder die Inaktivierung von NO hemmen. Zu diesen Stoffen zählen insbesondere solche, welche den Abbau oder die Inaktivierung von Superoxidanionen (O2 " ) fördern oder die Bildung von Superoxidanionen hemmen, wie beispielsweise die Enzyme Superoxiddismutase und Glutathion-Peroxidase sowie Inhibitoren für die NADPH Oxidase und Aktivatoren für die Superoxiddismutase oder Glutathion-Peroxidase.
Vorzugsweise werden die Superoxiddismutase (SOD), Glutathion-Peroxidase (GSH- Px), Catalase, Aktivatoren für die Superoxiddismutase, Aktivatoren für die Glutathion- Peroxidase und/oder Inhibitoren für die NADPH Oxidase in Kombination mit NO, einer NO-enthaltenden Verbindung oder einem NO-synthetisierenden Enzym angewendet. Insbesondere bevorzugt ist ein Implantat mit einer Beschichtung umfassend NO- Synthase, Arginin, ein Statin, Glutamat und einen Aktivator für die Superoxiddismutase oder einen Aktivator für die Glutathion-Peroxidase.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst temporäre Kurzzeitimplantate, d.h. Katheterballons mit oder ohne gekrimpten Stent, welche durch einen gentechnischen Ansatz Einfluß auf den NO- bzw. CO-Haushalt von Zellen, insbesondere Endothelzellen und glatte Muskelzellen (SMC) nehmen können. Hierzu werden Nukleotidsequenzen bzw. Gene in die Zellen, bevorzugt Endothelzellen und glatte Muskelzellen, welche die Gefäßinnenwand auskleiden, eingeschleust, welche für ein NO-synthetisierendes Enzym, z.B. eine NO-Synthase wie die NOS III oder ein CO-synthetisierendes Enzym, z.B. eine Hemoxigenase, CO-Synthase (UPG III S: Uroporphyrinogen III Synthase), 2,4-Dioxygenasen wie z.B. 1H-3-Hydroxy-4- oxoquinaldin-2,4-dioxygenase (QDO und MeQDO) oder Aci-reducton Oxidase kodieren.
Dieser Gentransfer hat den Vorteil, dass CO und/oder NO lokal dort gebildet werden, wo ein Gefäßdefekt aufgetreten ist oder befürchtet wird. Das Genmaterial in Form von DNA oder RNA, bevorzugt DNA, kann beispielsweise mittels Viren (z.B. Adenoviren oder Bacculoviren) oder als Liposomenkomplexe in die Zellen eingeschleust werden. Beispielsweise kann ein für die NOS III oder die Hemoxigenase (HO) kodierendes Gen in einen pAH 9-Vektor eingebettet und als Lipidvesikel bereitgestellt werden, welches in der Lage ist, mit der lipophilen Zellmembran zu fusionieren und somit in die Zelle eingeschleust zu werden. In der Zelle transportieren Endosome die Lipoplexe zum Zellkern. Die induzierbare DNA wird nicht in die chromosomale DNA der Zelle eingebaut, sondern bleibt als eigenständige sogenannte episomale Plasmid-DNA im Zellkern aktiv. Ein als Promotor ausgestalteter Abschnitt der Plasmid-DNA startet die Synthese des Enzyms, z.B. der NOS III oder der Hemoxigenase, welche dann NO bzw. CO produziert.
Dieses Genmaterial wird auf der Oberfläche des temporären Kurzzeitimplantats bereitgestellt und kommt bei der Dilatation des Katheterballons in Kontakt mit den jeweiligen Zellen, welche das Genmaterial aufnehmen und die Enzymproduktion veranlassen. Somit ist es des weiteren vorteilhaft, wenn sich auf der Oberfläche des Katheterballons bzw. eventuell auch des Stents auch das jeweilige Substrat des hergestellten Enzyms befindet. Als Substrate dienen beispielsweise Biliverdin oder L- Arginin. Ferner können sich zusätzlich noch Stoffe auf der Katheterballon- bzw. Stentoberfläche befinden, welche den Abbau von NO bzw. CO hemmen. Zu diesen Stoffen zählen die bereits erwähnten Aktivatoren für die Superoxiddismutase, Aktivatoren für die Glutathion-Peroxidase, Inhibitoren für die NADPH Oxidase oder die Superoxiddismutase und/oder Glutathion-Peroxidase selbst.
Des weiteren ist die Bildung bzw. Anregung der Bildung und/oder Freisetzung von CO bevorzugt, was auch durch das erfindungsgemäße temporäre Kurzzeitimplantat reguliert werden kann. Wie bereits ausgeführt, kann der Katheterballon elementares CO als auch NO in seinem Inneren enthalten oder CO in komplexierter oder chemisch gebundener Form auf seiner Oberfläche vorhanden sein, ohne oder zusammen mit einer Beschichtung, insbesondere einer bioabbaubaren oder biostabilen polymeren Beschichtung.
Das CO kann dabei in gasförmiger, flüssiger und/oder fester Form eingesetzt werden. Die flüssige oder feste Form wird bevorzugt. Insbesondere wird das CO in einer Form eingesetzt, welche befähigt ist, das CO kontinuierlich freizusetzen. Derartige Formen zur kontinuierlichen Freisetzung des CO umfassen insbesondere eine oder mehrere Polymermatrix(ces), liposomale Formulierung(en), CO-Precursor,
Mikroformulierung(en), Nanoformulierung(en), Carbonbeschichtung(en) oder CO- Komplexverbindung(en).
Unter Polymermatrix versteht man das Einbetten bzw. Einlagern von CO in ein Biopolymer wie beispielsweise Heparin, Chitosan oder Derivaten davon, in ein synthetisches oder semisynthetisches Polymer wie z.B. Polysulfone, Polyacrylate und dergleichen.
Liposomale Formulierungen bezeichnen Mizell-bildende Systeme, wobei das CO in die Mizellen eingelagert und in dieser Form auf ein medizinisches Implantat aufgebracht wird. Als CO-Precursor werden chemische Verbindungen bezeichnet, welche in der Lage sind, CO freizusetzen bzw. CO zu bilden. CO-Precursor sind chemische Verbindungen, welche in CO zerfallen oder bei ihrem Zerfall CO freisetzen oder Substrate für Enzyme darstellen, welche bei der Umsetzung dieser Substrate CO produzieren. Eine insbesondere bevorzugte Quelle für CO sind CO-
Komplexverbindungen beispielsweise aus Ruthenium oder Eisen, welche zur Freisetzung von CO befähigt sind.
Mikro- oder Nanoformulierungen mit CO bezeichnen CO enthaltende Mikro- oder Nanoteilchen.
Erfindungsgemäß wird ein medizinisches Kurzzeitimplantat (Katheterballon mit oder ohne Stent) mit mindestens einer der oben genannten CO enthaltenden Formulierungen beschichtet.
Bei diesem erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahren wird ein Katheterballon mit oder ohne Stent bereitgestellt und dessen Oberfläche zumindest teilweise mit CO und/oder einer der vorgenannten CO-enthaltenden Formulierungen beschichtet. Bei dieser Beschichtung kann CO in fester Form eingesetzt werden, wobei zur Verfestigung des Gases entsprechende Kältemethoden zum Einsatz kommen können. Die Verwendung von flüssigem oder gasförmigem CO ist hingegen auch möglich. Dabei wird z.B. das CO in flüssiger oder gasförmiger Form in Mikro- oder Nanokapseln eingebunden oder in liposomale Formulierungen eingebettet. Diese Mikro- oder Nanokapseln können nach Auflösung das CO freisetzen. Die liposomalen Formulierungen werden langsam abgebaut und setzen währenddessen CO frei. Ferner sind Pulverformen bevorzugt, worin CO eingebunden wird.
Ferner ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße temporäre Kurzzeitimplantat gleichzeitig NO und CO freisetzt oder die Freisetzung bzw. Bildung von NO und CO steigert. Ferner ist bevorzugt, wenn neben NO und/oder CO oder anstelle von NO und CO von dem Katheterballon mit oder ohne Stent Stoffe, insbesondere Neurotransmitter freigesetzt werden, welche die Guanylyl-Cyclase (sGC) aktivieren bzw. stimulieren. Fe-Ionen, Zn-Ionen und Ca-Ionen sind für die Guanylyl-Cyclase-Aktivität wichtig und sollten ebenfalls durch das temporäre Kurzzeitimplantat bereitgestellt werden. Somit stellen medizinische temporäre Kurzzeitimplantat eine bevorzugte erfinderische Ausführungsform dar, wenn sie mindestens einen Guanylyl-Cyclase-Aktivator freisetzen, wie beispielsweise Eisenionen, Zinkionen, Calciumionen, CO und/oder NO. Als Beispiel kann ein Katheterballon genannt werden, welcher auf seiner Oberfläche die Hemoxigenase (HO) oder ein anderes CO-bildendes Enzym enthält. Als HO2 wird die nicht-induzierbare und als HO1 die induzierbare Form der Hemoxigenase bezeichnet.
Bevorzugt ist ferner, wenn die Hemoxigenase, insbesondere die HO1 zusammen mit einem geeigneten Substrat wie beispielsweise Hern bereitgestellt wird. Anstelle oder zusammen mit dem Substrat kann auch noch ein Aktivator der Hemoxigenase in, unter und/oder auf der Beschichtung anwesend sein. Als Substrate dienen bevorzugt Hern, Biliverdin oder Bilirubin und als Aktivatoren können beispielsweise Phorbolester oder Rapamycin genannt werden. Insbesondere bevorzugt sind derartige
Ausführungsformen mit NO und/oder CO in Kombination mit Paclitaxel oder Rapamycin.
Sämtliche der vorgenannten Stoffe sind vorzugsweise in einer polymeren Matrix aus bioabbaubaren oder biostabilen synthetischen, semisynthetischen oder biologischen Polymeren enthalten, von einer solchen Matrix überzogen und/oder auf einer derartigen Matrix aufgebracht. Geeignete Polymere für eine solche Matrix sind weiter unter erwähnt.
Die erfindungsgemäßen temporären Kurzzeitimplantate enthalten im Katheterballon und bevorzugt auf der Oberfläche des Katheterballons und eventuell des Stents ohne oder zusammen mit einer polymeren Matrix und mindestens einem pharmakologischen Wirkstoff, insbesondere einem antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen, antifungiziden, antineoplastischen, antimigrativen, athrombogenen oder antithrombogenen Wirkstoff, mindestens eine der folgenden Substanzen: a) CO, NO, Gemisch aus CO und NO b) NO-Synthase, ein NO-synthetisierendes Enzym c) L-Arginin d) Statin(e) e) Glutamat f) Aktivatoren für NO-Synthase, Aktivatoren für NO-synthetisierende Enzyme g) Superoxiddismutase und/oder Aktivatoren für die Superoxiddismutase h) Glutathion-Peroxidase und/oder Aktivatoren für die Glutathion-Peroxidase i) Inhibitoren für NADPH Oxidase j) die NO-Synthase kodierende DNA oder RNA k) Hemoxygenase, ein CO-synthetisierendes Enzym
I) die Hemoxygenase kodierende DNA oder RNA m) Rapamycin n) Paclitaxel o) Hern p) Biliverdin q) Phorbolester
Bevorzugt sind folgende Kombinationen: a + g, a + h, a + i, a + d, a + e, a + f, a + m, a + q, a + n, b + d, b + e, b + d + e, b + f, b + f + g, b + f + h, b + f + i, b + c + d, b + c + e, d + j, e + j, k + m, k + n, k + q, k + b, I + m, I + n, I + q, k + o, I + o
Die erfindungsgemäßen medizinischen Kurzzeitimplantate, insbesondere Stents, werden zur Verhinderung oder Verminderung von Restenose insbesondere In-Stent- Restenose eingesetzt.
Die temporären Kurzzeitimplantate eignen sich insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen, welche aufgrund eines Abfalls der Wandschubspannung bzw. eventuell gleichzeitiger dehnungsinduzierter Zunahme der Leukozytenadhäsion und -emmigration entstehen. Derartige Prozesse treten häufig an Gefäßverzweigungen auf. Die erfindungsgemäßen Gefäßimplantate vermögen die Wandschubspannung zu steigern und die glatten Muskelzellen (SMC) bzw. das Gefäßendothel zu stärken bzw. zu aktivieren, wodurch die Adhäsion von Thrombozyten und die Diapedese von Leukozyten, die sich in der Blutbahn befinden, vermindert bzw. auf ein normales Maß reduziert werden. Dies wirkt Entzündungsprozessen entgegen und vermeidet beispielsweise chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie vor allem Morbus Crohn als auch Arteriosklerose, Stenose oder auch Restenose.
Wie bereits erwähnt, handelt es sich zumeist um niedermolekulare Verbindungen, die Membrangängigkeit der Zellen direkt oder indirekt erhöhen. So ist beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO) seit langem als Trägersubstanz für auf der Haut angewendete Arzneimittel bekannt. Sein Beitrag in den Salben, Tinkturen, Gelen, etc. beruht auf der Fähigkeit, die Aufnahme von Wirkstoffen in die Haut, allgemein in Zellmembranen, als sogenannter Transportvermittler zu erleichtern. Ausserdem wirkt DMSO in geringen Konzentrationen analgetisch und antiphlogistisch, was einen zusätzlichen positiven Effekt erzeugt.
Endothelzellen produzieren aus L-Arginin durch Aktivierung der NO-Synthase Stickstoffmonoxid (NO) als endogen freigesetztes Signalmolekül, dass sich vasodilatorisch auf die Gefäßwand auswirkt. Deshalb lassen sich Verbindungen, die schnell und gezielt NO freisetzen bzw. die Bioverfügbarkeit verbessern, ebenfalls sehr gut als Transportvermittler einsetzen. Da NO aber nicht nur gefäßerweiternd wirkt, sondern auch antiproliferativ und antioxidativ wirksam ist, hat es additive besonders die Restenose betreffende inhibierende Effekte. Hier lassen sich z.B. das gleich vier Nitrogruppen enthaltende Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Nitroprussid, Nitroglycerin, Hydralazine, Isosorbiddinitrat (ISDN), 4-[5-Amino-3-(4-pyridyl)-1-pyrazolyl]-1-methyl- piperidine, Benzodifuroxane Benzotrifuroxane, S-nitroso-N-acetylpenicillamin(SNAP), Aspirin-NO-Donor-ester, 3-Morpholinosydnonimine (SIN-1), 8-bromo-cGMP (8- BrcGMP), 8-(4-chlorophenylthio)-cGMP (pCPT-cGMP), cc,ß-methylen-ATP, S- Nitrosogluthation (GSNO) Monoethanolaminnicotinate, Phenoxyalkylamine, deren Derivate, Metaboliten und Analoga nennen. Weitere geeignete Verbindungen sind Diazoniumdiolate wie beispielsweise
Natrium (Z)-1 -(N, N-Diethylamino)diazen-1-ium-1,2-diolat (DEA-NO):
CH3CH2 O "
CH3CHa N^0- Na+
Natrium 1 -(N,N-Dimethylamino)diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Figure imgf000024_0001
(Z)-1 -{N-Methyl-N-[6-(N-methylammoniohexyl)amino]}diazen-1 -ium-1 ,2-diolat (NOC-9):
Figure imgf000024_0002
Dinatrium 1-[(2-Carboxylato)pyrrolidin-1-yl]diazen-1 -ium-1 ,2-diolat :
Figure imgf000024_0003
O2-Vinyl 1 -(Pyrrolidin-1 -yl)diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Figure imgf000025_0001
Natrium-1 -[4-(5-Dimethylamino-1 -naphthalenesulfonyl)piperazin-1 -yl]diazen-1 -ium-1 ,2- diolat:
Figure imgf000025_0002
O2-( Natrium-1 -(Isopropylamino)diazene-I -ium-1 ,2-diolat):
Figure imgf000025_0003
Natrium 1 -[4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1 -yl]diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Figure imgf000025_0004
Natrium 1-(4-Phenylpiperazin-1-yl)diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Figure imgf000025_0005
Natrium 1 -(4-Ethoxycarbonylpiperazin-1 -yl)diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Figure imgf000025_0006
(Z)-1 -{N-Methyl-N-[6-(N-methylammoniohexyl)amino]}diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Me
H2+ 0 ~ Natrium 1 -(Pyrrolidin-1 -yl)diazen-1 -ium-1 ,2-diolat:
Figure imgf000026_0001
1-Hydroxy-2-oxo-3~(3-aminopropyl)-3-isopropyl-1-triazen (NOC-5):
Figure imgf000026_0002
1-Hydroxy-2-oxo-3-(N-methyl-3-aminopropyl)-3-methyl-1-triazen (NOC-7):
Figure imgf000026_0003
und ebenso als Beispiel für die kovalente Bindung von NO-freisetzenden Verbindungen an biokompatible Polymere bzw. stellvertretend für die Gruppe der Polysaccharide ein Diazeniumdiolat-Heparin:
Figure imgf000026_0004
Vor allem die NO-freisetzenden Verbindungen wie PETN, das sogar über vier schnell freiwerdende Nitratgruppen verfügt, eignen sich hervorragend für die kovalente Anbindung an z.B. einen Wirkstoff, Matrix oder weitere niedermolekulare Verbindungen, die die schnelle Verfügbarkeit von NO erhöhen bzw. wenn notwendig auch erniedrigen. Beispielsweise besitzt das oben erwähnte Diazoniumdiolatheparin unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, 37°C) eine Halbwertszeit von 8,4 min. Moleküldesigner koppeln zum Beispiel zur Zeit NO an nicht-steroidale Antirheumatika, um deren Verträglichkeit und Wirksamkeit zu verbessern. An der Jenaer Universität wird außerdem mit festen NO-Verbindungen gearbeitet. Einige von ihnen haben sehr kurze Halbwertszeiten. Nach Injektion setzen sie bereits in zwei Sekunden NO frei. Solche Präparate könnten sich zur Auflösung zerebraler Vasospasmen, zur Stentbeschichtung und idealerweise zur Beschichtung von Kurzzeitimplantaten wie etwa den Ballonkathetern eignen.
Neben den oben genannten Substanzen sind weitere für die Transportvermittlung geeignete Substanzen : Carbocromen-HCI, Cinnarizin, Dihydralazinsulfat, Dipyridamol,
Etofyllin, Isosorbiddinitrat (Lactosever), Nicotinsäure, Propanolol, Nifedipin,
Pentoxifyllin, Prenylaminlactat, Tolazolin-HCI, Acetylcholin, Phosphatidylcholin, Insulin
Glargine, Gentiacaulenin und Gentiakochianin, Thieno[3,2-c]pyridin und Derivate
Benzothiadiazine z.B. Hydrochlorothiazid, Euxanthon, Garcinone E, Gentisin, Euxanthinsäure, Isogentisin, Gentisein, Mangiferin und Homomangiferin, 2-Pyrrolidon,
Citrate wie Acetyltributyl- und triethylcitrat, Tributyl- und Triethylcitrat,
Benzoesäurebenzylester, Phtalate wie Dibutyl- und triethylphtalat, Fettsäureester wie
Isopropylmyristat und -palmitat, Triacetin, Anthocyane wie Pelargonidin, Cyanidin,
Delphidin, Paeonidin, Petunidin, Malvidin, Catechine, sowie deren Derivate und Metaboliten.
Die Kombination von membrangängigem Transportvermittler und Wirkstoff kann in verschiedenen Ausführungsformen realisiert werden : 1. Transportvermittler und Wirkstoff sind identisch 2. Transportvermittler und Wirkstoff sind nicht identisch, unterstützen sich in ihrer
Wirkung
3. Der Transportvermittler hat keinen Einfluss auf die Wirkung des beigefügten Wirkstoffes und dient ausschliesslich als Transportvehikel
Insbesondere sind Citrate und Citratester bevorzugte Bestandteile für eine Beschichtung bzw. der Beschichtungslösung. Es hat sich gezeigt, dass Citrate und Citratester die Anhaftung der an das Gewebe abgegebenen Beschichtung begünstigen und den Eintritt des oder der Wirkstoffe in das Gewebe und in die Zellen fördern. Citrate haben folgende allgemeine Struktur:
Figure imgf000027_0001
worin
R, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, mit mindestens einer funktionellen Gruppe substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, Arylalkylrest oder Cycloalkylrest bedeuten.
Als funktionelle Gruppe sind folgende Reste möglich:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -0-CyCIo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3,
-OC4H9, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -COCH3, -COC2H5, - COC3H7, -CO-CyClO-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, - COOC3H7, -COO-CyCIo-C3H5, -COOCH(CHs)2, -0OC-CH3, -0OC-C2H5, - 0OC-C3H7, -0OC-CyClO-C3H5, -OOC-CH(CH3)2l -CONH2, -CONHCH3, - CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-CyCIo-C3H5, -CONH[CH(CHg)2], -CON(CH3)2, -CON(C2Hs)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-CyCIo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO- OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO- OCH(CHs)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH- CyCIo-C3H5, -NHCH(CHs)2, -NHC(CHs)3, -N(CHs)2, -N(C2Hg)2, -N(C3H7),, - N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CHs)2J2, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, - SO3C2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH-CO-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -0-CO-NH2, -O- CO-NHCH3, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH3, -C2H5, - C3H7, -CH(CHs)2, -C(CHs)3, -C4H9, -CH2-CH(CHs)2, -CH(CHs)-C2H5, -C5Hn, - COHI3, -C7Hi5, -CsHi7, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6Hn, - Ph, -CH2-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CHs)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4- CH=CH2, -CH=C(CHs)2, -C≡CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.
Bevorzugt sind die vorgenannten Alkylgruppen, substituierten Alkyigruppen sowie Diester und insbesondere Triester der Zitronensäure.
Kontrastmittel
Eine weitere Gruppe für die Anwendung bevorzugte Substanzgruppe stellen die Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga dar. Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga können teilweise auch als Transportvermittler wirken und haben die Eigenschaft, dass es sich um nicht polymere Verbindungen handelt, welche zudem in der Regel bereits eine klinische Zulassung besitzen, physiologisch weitgehend unbedenklich sind und dann eingesetzt werden können, wenn polymere Trägersysteme und Trägersubstanzen vermieden werden sollen. Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga enthalten zumeist Barium, lod, Mangan, Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder Lutetium bevorzugt als Ionen in gebundener und/oder komplexierter Form.
Prinzipiell zu unterscheiden sind Kontrastmittel für verschiedene bildgebende Verfahren. Zum einen gibt es Kontrastmittel, die bei Röntgenuntersuchungen zum Einsatz kommen (Röntgenkontrastmittel) oder Kontrastmittel für magnetresonanztomographische Untersuchungen (MR-Kontrastmittel).
Im Falle von Röntgenkontrastmitteln handelt es sich um Substanzen, die entweder zu einer vermehrten Absorption einfallender Röntgenstrahlen gegenüber der umgebenden Struktur führen (sog. positive Kontrastmittel) oder einfallende Röntgenstrahlen vermehrt ungehindert durchlassen (sog. negative Kontrastmittel).
Bevorzugte Röntgenkontrastmittel sind diejenigen, welche zur Gelenkdarstellung (Arthrographie) und bei der CT (Computertomographie) eingesetzt werden. Der Computertomograph ist ein Gerät zur Aufnahme von Schnittbildem des menschlichen Körpers mit Hilfe von Röntgenstrahlen.
Obwohl erfindungsgemäß auch Röntgenstrahlung für die Detektion bei den bildgebenden Verfahren eingesetzt werden kann, ist diese Strahlung aufgrund ihrer Schädlichkeit nicht bevorzugt. Bevorzugt ist, wenn es sich bei der einfallenden Strahlung um nichtionisierende Strahlung handelt.
Als bildgebende Verfahren werden Röntgenaufnahmen, Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie (MRT) und Ultraschall eingesetzt, wobei Kernspintomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) bevorzugt sind.
Somit sind als Substanzen, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, und somit eine Detektierbarkeit des Medizinprodukts bei in-vivo- Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglichen, insbesondere solche Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Ultraschall eingesetzt werden. Die bei der MRT eingesetzten Kontrastmittel beruhen auf dem
Wirkungsprinzip, dass sie eine Änderung des magnetischen Verhaltens der zu differenzierenden Strukturen bewirken.
Des weiteren sind jodhaltige Kontrastmittel bevorzugt, welche bei der Gefäßdarstellung (Angiographie und Phlebographie) und bei der CT (Computertomographie) verwendet werden. Als jodhaltige Kontrastmittel können folgende Beispiele genannt werden:
Figure imgf000030_0001
Amidotrizoesäure
Figure imgf000030_0002
lotrolan
Figure imgf000030_0003
lopamidol
Figure imgf000031_0001
lodoxaminsäure
Ein weiteres Beispiel ist Jod-Lipiodol®, ein jodiertes Oleum papaveris, ein Mohnöl. Unter den Handelsnamen Gastrografin® und Gastrolux® ist die Muttersubstanz der jodierten Kontrastmittel, das Amidotrizoat in Form von Natrium- und Megluminsalzen kommerziell erhältlich.
Auch Gadolinium-enthaltende oder superparamagnetische Eisenoxidpartikel sowie ferrimagnetische oder ferromagnetische Eisenpartikel wie beispielsweise Nanopartikel sind bevorzugt.
Eine weitere Klasse von bevorzugten Kontrastmitteln stellen die paramagnetischen Kontrastmittel dar, welche zumeist ein Lanthanoid enthalten.
Zu den paramagnetischen Substanzen, die über ungepaarte Elektronen verfügen, zählt z.B. das Gadolinium (Gd3+), das insgesamt sieben ungepaarte Elektronen besitzt. Des weiteren gehören zu dieser Gruppe das Europium (Eu2+, Eu3+), Dysprosium (Dy3+) und Holmium (Ho3+). Diese Lanthanoide können auch in chelatisierter Form unter Verwendung von beispielsweise Hämoglobin, Chlorophyll, Polyazasäuren, Polycarbonsäuren und insbesondere EDTA, DTPA, DMSA, DMPS sowie DOTA als Chelatbildner eingesetzt werden.
Beispiele für Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind Gadolinium- Diethylentriaminpentaessigsäure
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Gadopentetsäure (GaDPTA)
Figure imgf000032_0001
Gadodiamid
Figure imgf000032_0002
Meglumin-Gadoterat
Figure imgf000032_0003
Gadoteridol Weitere erfindungsgemäß einsetzbare paramagnetische Substanzen sind Ionen sogenannter Übergangsmetalle wie Kupfer (Cu2+), Nickel (Ni2+), Chrom (Cr2+, Cr3+), Mangan (Mn2+, Mn3+) und Eisen (Fe2+, Fe3+). Auch diese Ionen können in chelatisierter Form eingesetzt werden.
Die mindestens eine Substanz, welche aufgrund ihrer Fähigkeit durch einfallende Strahlung angeregt zu werden, eine Darstellbarkeit des Grundkörpers bei in-vivo- Ereignissen durch bildgebende Verfahren ermöglicht, befindet sich entweder auf der Oberfläche des Grundkörpers oder im Inneren des Grundkörpers.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Ballon des Katheters in seiner komprimierten Form im Inneren mit einem Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanalogon gefüllt. Das Kontrastmittel liegt bevorzugt als Lösung vor. Neben den Eigenschaften des Kontrastmittels oder Kontrastmittelanalogons als Träger oder Matrix für den Wirkstoff haben derartige Beschichtungen zudem noch den Vorteil, den Katheterballon bei den bildgebenden Verfahren besser sichtbar, d.h. detektierbar zu machen. Die Expansion des Ballons erfolgt, indem der Ballon durch weiteres Einfüllen einer Kontrastmittellösung ausgedehnt wird.
Ein Vorteil dieser Ausführungsform ist, dass das Kontrastmittel bzw. Kontrastmittelanalogon beliebig oft wieder verwendet werden kann und nicht in den Körper gelangt und somit zu keinen schädlichen Nebenwirkungen führt.
Als Kontrastmittelanaloga werden kontrastmittelähnliche Stoffe bezeichnet, welche die Eigenschaften von Kontrastmitteln aufweisen, d.h. durch bei einer Operation einsetzbare bildgebende Verfahren sichtbar gemacht werden können.
Eine mit dem Einsatz der Substanzen einhergehende Sichtbarmachung der PTCA ist als Vorteil zu sehen, so dass auf eine systemische Kontrastmittelgabe verzichtet werden kann. Dabei kann es sich um den Transportbeschleuniger selbst handeln oder um einer zugefügten farbgebenden Substanz.
Derartige Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga werden beispielsweise verwendet um den oder die Wirkstoffe und insbesondere Paclitaxel oder Rapamycin aufzunehmen.
Mit einer solchen Mischung kann der Katheterballon (mit oder ohne Stent) beschichtet oder die Falten eines Katheterballons befüllt werden. Zudem kann eine derartige flüssige Lösung aus dem Inneren des Katheterballons durch eine Vielzahl von
Mikroporen und/oder Nanoporen vorzugsweise unter Druck austreten und die Ablösung einer auf der Ballonoberfläche befindlichen Beschichtung unterstützen. Dies hat den Vorteil, dass der Gefäßabschnitt währen der Kurzzeitdilatation mit ausreichend Wirkstoff versorgt wird und sich die Beschichtung vom Katheterballon gleichmäßig ablöst und an die Gefäßwand gedrückt wird, wo sie dann verbleibt und abgebaut bzw. von den Zellen resorbiert wird.
Andererseits eignen sich Systeme aus Kontrastmittel und Wirkstoff insbesondere Paclitaxel und Rapamycin besonders gut, auf mikroraue Oberfläche oder in Mikrokavitäten einzubringen, wobei eine solche Beschichtung danach in der Regel mit einer Barriereschicht überzogen werden muss, welche bei der Dilatation aufplatzt oder aufreißt und bis dahin das Kontrastmittel-Wirkstoff-Gemisch vor frühzeitigem Abtrag und frühzeitiger Auflösung schützt.
Um somit derartige Zusammensetzungen aus Kontrastmittel und Wirkstoff vor einer zu frühen Freisetzung zu schützen, wird entweder diese Zusammensetzung in bzw. unter die Falten von Faltenballons eingebracht oder auf die Oberfläche des Katheterballons aufgetragen, welche Strukturierungen oder Mikronadeln oder andere befüllbare Räume ausweisen kann und danach vorzugsweise mit einer Barriereschicht überzogen. Als Barriereschicht kann eine polymere Schicht verwendet werden, wie sie beispielsweise in WO 2004/052420 A2 oder EP 1150622 A1 offenbart wird.
Eine solche Barriereschicht kann aus Polylactiden, Polyglykoliden, Polyanhydriden, Polyphosphazenen, Polyorthoestern, Polysacchariden, Polynukleotiden, Polypeptiden, Polyolefinen, Vinylchloridpolymeren, Fluor-enthaltenden Polymeren, Teflon, Polyvinylacetaten, Polyvinylalkoholen, Polyvinylacetalen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polystyrol, Polyamiden, Polyimiden, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyestern, Polyurethanen, Polyisocyanaten, Polysilikonen sowie Copolymere und Mischungen dieser Polymere bestehen.
Eine weitere Möglichkeit, die Beschichtung auf dem Katheterballon zu schützen, besteht darin, einen expandierbaren Katheterballon zu verwenden und diesen mit einer Schutzhülle zu versehen, wie sie bei der Implantation selbstexpandierender Stents verwendet wird. Diese Schutzhülle schützt die Ballonbeschichtung vor vorzeitiger Ablösung und wird erst dann entfernt, wenn sich der Ballon an der verengten Gefäßstelle befindet, wo er expandiert werden soll.
Polymere Matrix
Neben den nichtpolymeren Substanzen für eine Matrix zur Aufnahme eines oder mehrerer Wirkstoffe sind natürlich auch die bekannten polymeren Substanzen einsetzbar. Als Matrix können biokompatible Substanzen verwendet werden, die als minimale Forderung im Vergleich zum un beschichteten Implantat die Eigenschaften und Verwendung des Implantates nicht negativ beeinflussen. Die Matrix wird hierin auch als Träger, Trägersystem, polymerer Träger oder wirkstoffenthaltende Beschichtung bezeichnet.
Folgende biokompatiblen bioabbaubaren oder/und biostabilen Polymeren lassen sich bevorzugt für die Beschichtung des Kurzzeitimplantates verwenden : Als biologisch stabile und nur langsam biologisch abbaubare Polymere können genannt werden: Polyacrylsäure und Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat,
Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM- Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosan, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetat-butyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Polyethersulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Siliconpräpolymere, Silicone wie Polysiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosan, Chitosanderivate, polymerisierbare Öle wie z.B. Leinöl und Copolymere und/oder Mischungen derselben. Ferner lässt sich in einem dem Beschichtungsschritt vorgelagerten Schritt eine hämokompatible Schicht adhäsiv oder vorzugsweise kovalent auf die unbeschichtete Oberfläche des Medizinproduktes bringen oder mittels Quervernetzung z.B. mit Glutardialdehyd auf der Oberfläche des Medizinproduktes immobilisieren. Eine solcherart die Blutgerinnung nicht aktivierende Schicht ist sinnvoll, da dadurch die Hämokompatibilität der Medizinproduktoberfläche erhöht wird und die Thrombosegefahr gesenkt wird. Besonders sinnvoll ist dieser Beschichtungsschritt vor allem, wenn das Kurzzeitimplantat nur partiell beschichtet werden soll. Der nicht mit Wirkstoff beschichtete Bereich verfügt damit vorteilhafterweise über eine die Gerinnung nicht aktivierende, athrombogene Oberfläche und gewährleistet damit eine erheblich höhere Sicherheit während und nach Kontakt des Medizinproduktes mit dem Blut. Die vorzugsweise hämokompatible Schicht wird aus folgenden bevorzugten Stoffen hergestellt: Heparin nativen Ursprungs als auch regioselektiv hergestellte Derivate unterschiedlicher Sulfatierungsgrade und Acetylierungsgrade im
Molekulargewichtsbereich von des für die antithrombotische Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum Standardmolekulargewicht des käuflichen Heparins von ca. 13kD, Heparansulfate und seine Derivate, Oligo- und Polysaccharide der Erythrocytenglycolcalix, Oligosaccharide, Polysaccharide, vollständig desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, N-carboxymethyliertes und/oder partiell N-acetyliertes Chitosan, Polyacrylsäure, Polyetheretherketone, Polyvinylpyrrolidon, und/oder Polyethylenglykol sowie Mischungen dieser Substanzen.
Als biologisch abbaubare oder resorbierbare Polymere können beispielsweise verwendet werden: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydride,
Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherester-multiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl- carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan]
Polyhydroxypentan-säure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierte Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N- Hydroxysuccinimid, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen.
Zusätzlich kann die Ballonoberfläche mit oder ohne Stent mit einer athrombogenen bzw. inerten bzw. biokompatiblen Oberfläche oder allgemein mit einer Beschichtung und insbesondere einer polymeren oder nicht-polymeren Beschichtung versehen werden. Zur Erzeugung einer hemokompatiblen bzw. blutverträglich Oberfläche auf dem Katheterballon können die hierin genannten Oligosaccharide, Polysaccharide und insbesondere die beschriebenen Heparin-Derivate und Chitosan-Derivate vorzugsweise gemäß allgemeiner Formel Ia und Ib eingesetzt werden. Insbesondere bevorzugte Polymere sind Polysulfone, Polyethersulfone, Silicone, Chitosan, Polyacrylate, Polyamide, Polyetheramide, Polyurethane, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4- dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polyester, PEG, Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran und beta-Cyclodextrine.
Ballon mit gekrimptem Stent
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst einen Katheterballon mit gekrimptem Stent.
Bei dieser Ausführungsform ergeben sich insbesondere 4 Varianten, welche je nach zu behandelnder Gefäßverengung ausgewählt und eingesetzt werden können.
Variante [A] stellt einen Katheterballon mit gekrimptem nicht resorbierbarem und unbeschichtetem Stent dar.
Bei Variante [B] ist der nicht-resorbierbare Stent mit einem Wirkstoff-freisetzenden Trägersystem beschichtet.
Variante [C] umfasst einen resorbierbaren unbeschichteten Stent und Variante [D] ist ein Katheterballon mit einem resorbierbaren wirkstofffreisetzenden Stent.
Variante [A]:
Da ein wirkstofffreisetzendes System, in der Regel eine wirkstofffreisetzende
Beschichtung auf einem Stent nicht immer erwünscht ist und in einigen Fällen das Problem von Spätthrombosen auftreten kann, bietet die Variante [A] ein ideales System einen stark verengten Körperdurchgang wie beispielsweise Gallenwegen, Speiseröhre, Harnwegen, Bauchspeicheldrüse, Nierenwege, Lungenwege, Luftröhre, Dünndarm sowie Dickdarm und insbesondere Blutgefäße mit einem dauerhaften Stent offen zu halten, welcher keine Beschichtung aufweist, wobei dennoch auf eine Wirkstoffapplikation nicht verzichtet werden muss.
Der Katheterballon gemäß Variante [A] ist mit einer reinen Wirkstoffschicht oder einem
Träger enthaltend einen Wirkstoff beschichtet und bei der Dilatation wird zum einen der
Stent gesetzt und zum anderen mindestens über die gesamte Länge des Stents und vorteilhafter Weise noch darüber hinaus ein Wirkstoff appliziert, der für ein kontrolliertes Einwachsen und eine Verhinderung der Überwucherung des Stents mit vor allem glatten Muskelzellen sorgt. Als Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch können die oben genannten Wirkstoffe und insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird der Katheterballon mit Wirkstoff ohne oder mit Trägersystem so beschichtet, dass die Ballonbeschichtung über beide Stentenden hinausreicht und vorzugsweise 10-20% der Gesamtlänge des Stents über ein Ende des Stents hinausreicht. Dadurch wird bei der Dilatation der Wirkstoff auch auf den Gefäßbereich an beiden Enden des Stents übertragen, wo der Stent nicht mehr hinreicht und es wird Wirkstoff ganzflächig auf die Gefäßwand übertragen, welche zwischen den sich aufweitenden bzw. aufgeweiteten Stentstreben liegt.
Diese Ausführungsform hat den Vorteil, dass die Stentoberfläche keinen Wirkstoff aufweist, der die Zellen insbesondere die glatten Muskelzellen inhibiert oder abtötet, welche direkt mit der Stentoberfläche in Verbindung treten. Hingegen wird in die
Zwischenräume zwischen den Stentstreben genügend Wirkstoff appliziert, so dass gerade das zu schnelle Überwachsen des Stents, welches in den Zwischenräumen der
Stentstreben beginnt und sich in das Innere des Stents fortsetzt und zur In-Stent- Restenose führt, eingedämmt bzw. auf ein kontrolliertes Maß reduziert wird.
Während ein wirkstoffbeschichteter Stent den Wirkstoff nur von seiner Oberfläche und nicht aus den Zwischenräumen der Stentstreben oder an den Enden des Stent bzw. dem darüber hinausgehenden Bereich und zudem gerade auf das anliegende Gewebe abgibt, welches gar nicht inhibiert oder abgetötet werden soll, wird gemäß Variante [A] der Wirkstoff genau dort appliziert, wo er benötigt wird. Bevorzugt ist ferner, wenn der Katheterballon am distalen und proximalen Ende noch einige mm über das Ende des Stents hinaus beschichtet ist, so dass die Wirkstoffabdeckung der Gefäßwand einige mm über das Ende des Stents hinausgeht, um auch die Endbereiche des im Gefäß liegenden Stents ausreichend mit Wirkstoff zu versorgen.
Somit wird vorzugsweise der Katheterballon mit dem Wirkstoff mit oder ohne Träger beschichtet und danach ein unbeschichteter Stent auf den Ballon gekrimpt.
Zur Variante [B] kann man hingegen gelangen, wenn man einen nicht resorbierbaren Stent wie bei Variante [A] auf einen Ballon krimpt und danach Stent und Ballon mit einem Wirkstoff beschichtet.
Der Begriff „nicht resorbierbar" bedeutet, dass der Stent ein Dauerimplantat darstellt, welches unter physiologischen Bedingungen nicht oder nur sehr langsam aufgelöst wird. Derartige Stents sind beispielsweise aus medizinischem Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium, Wolfram, Molybdän, Gold, Nitinol, Magnesium, Zink, Eisen, Legierungen der vorgenannten Metalle sowie Keramiken oder auch biostabilen Polymeren.
Beschichtet an einen Katheterballon mit gekrimptem Stent gleichzeitig, so wird vorzugsweise eine Lösung des reinen Wirkstoffs in einem Lösungsmittel verwendet, welches den Katheterballon möglichst wenig angreift dennoch vorzugsweise benetzend ist und zudem dünnflüssig genug, um zwischen die Streben des gekrimpten Stent im komprimierten Zustand zu fließen.
Diese Ausführungsform eignet sich für eine spontane Freisetzung (Spontanrelease) von relativ viel Wirkstoff, da die Zwischenräume der Stentstreben und die Zwischenräume zwischen der inneren Oberfläche des Stents und der Oberfläche des Katheterballons als Wirkstoffreservoir dienen.
Der Unterschied zur Variante [A] besteht vor allem in der applizierbaren Menge an Wirkstoff, da sich gemäß der vorher beschriebenen Methode eine deutlich größere Menge eines Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches auf den Stent und Katheterballon aufbringen lässt.
Als Beschichtungslösung eignen sich für hydrophobe Wirkstoffe wie z.B. Paclitaxel Lösungen aus z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO) Chloroform, Ethanol, Aceton, Methylacetat und Hexan und ihren Gemischenoder z.B. von Rapamycin in Essigsäureethylester, Methanol / Ethanol-Gemischen, Ethanol/Wasser-Gemischen oder in Ethanol. Selbstverständlich können auch andere Wirkstoffe verwendet werden.
Es ist auch möglich, einen Träger in die Wirkstofflösung zu geben, wobei jedoch polymere Träger eher selten eingesetzt werden, wenn der Katheterballon zusammen mit dem gekrimpten Stent beschichtet werden. Falls ein Trägersystem verwendet werden soll, so eignen sich eher nicht-polymere Träger wie beispielsweise Kontrastmittel oder Kontrastmittelanaloga als auch biologisch verträgliche organische Stoffe, die die Beschichtungseigenschaften verbessern und die Aufnahme von Wirkstoff in das Gefäß erhöhen wie beispielsweise Aminosäuren, Zucker, Vitamine, Saccharide, 2-Pyrrolidon, Acetyltributyl- und triethylcitrat, Tributyl- und Triethylcitrat, Benzoesäurebenzylester, Triethyl- und Dimethylphtalat, Fettsäureester wie Isopropylmyristat und -palmitat, Triacetin und dergleichen. Als ebenfalls gut geeignet eignen sich Mischungen aus diesen verschiedenenen Substanzen. So zeigt sich z.B. die Mischung aus dem Polysaccharid Carrageenan, Lecithin und Glycerin als äusserst geeignetes Wirkstoffträgersystem. Auch physiologisch verträgliche Salze können als Matrix zur Einlagerung des Wirkstoffs verwendet werden. Auch bei dieser Variante wird vorzugsweise der Ballon über die vom Stent bedeckte Oberfläche hinausgehend beschichtet. Vorzugsweise beträgt der über das Ende des Stents hinausgehende beschichtete Bereich des Ballons nicht mehr als 20% der Gesamtlänge des Stents, vorzugsweise nicht mehr als 15% und insbesondere bevorzugt nicht mehr als 10% der Gesamtlänge des Stents.
In der Regel ist bei Variante [A] als auch Variante [B] eine vollflächige Beschichtung vorteilhaft, d.h. der Katheterballon gemäß Variante [A] oder Stent und Katheterballon gemäß Variante [B] werden vollflächig mit einer Beschichtung versehen.
Die Varianten [A] und [B] können ferner noch dahingehend ausgestaltet werden, dass die Beschichtung mit Wirkstoff nicht gleichmäßig erfolgt, sondern man einen Gradienten verwendet, d.h. ein Konzentrationsgefälle an Wirkstoff auf der Ballon- bzw Ballon- und Stentoberfläche erzeugt. So kann beispielsweise in der Mitte des Katheterballons eine größere Konzentration an Wirkstoff aufgebracht werden oder an einem oder beiden Enden des Katheterballons oder in der Mitte und an einem oder beiden Enden.
Zudem kann auch nur an einer Stelle oder einem Teil des Katheterballons eine höhere Wirkstoffkonzentration aufgebracht werden als auf der restlichen Oberfläche. So muss beispielsweise den Stentenden besondere Aufmerksamkeit vor allem in der Frühphase nach der Implantation zukommen, da diese Übergangsbereiche vermehrt risikobehaftet sind. Beliebige Variationen sind hier denkbar.
Bei Variante [C] und Variante [D] handelt es sich um zukünftig wohl immer wichtiger werdende Ausführungsformen, da beide Ausführungsformen keine Dauerimplantate darstellen.
Beide Varianten verwenden biologisch abbaubare, d.h. bioresorbierbare Stents. Solche unter physiologischen Bedingungen degradierbare Stents werden im Körper des Patienten innerhalb von einigen Wochen bis zu einem oder zwei Jahren vollständig abgebaut.
Biologisch abbaubare Stents bestehen aus Metallen wie beispielsweise Magnesium, Calcium oder Zink oder auch aus organischen Verbindungen wie beispielsweise Polyhydroxybutyrat, Chitosan oder Kollagen.
Ein bioresorbierbarer Metallstent aus überwiegend Magnesium ist in dem europäischen
Patent EP 1 419 793 B1 offenbart. Die deutsche Offenlegungsschrift beschreibt Stents aus Magnesiumlegierungen und Zinklegierungen. Bioresorbierbare Stents aus Magnesium, Calcium, Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink oder Silizium oder aus Legierungen oder Mischungen der vorgenannten Stoffe wird in der deutschen Offenlegungsschrift DE 198 56 983 A1 offenbart. Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Calcium-Legierung offenbart.
Weitere bioresorbierbare Metallstents aus Magnesium, Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink und/oder Silizium als Komponente A und Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Mangan und/oder Eisen als Komponente B werden in der europäischen Patentanmeldung EP 0 966 979 A2 beschrieben. Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Titan- Legierung mit einem Titangewichtsanteil von 0,1 bis 1% und einer Zink-Calcium- Legierung mit einem Gewichtsverhältnis von Zink zu Calcium von 21 :1 offenbart.
Ein biologisch degradierbarer Stent aus der organischen Verbindung Polyhydroxybutyrat (PHB) sowie anderen Polyhydroxyalkanoaten wird in den US- Patenten US 6,548,569 B1 , US 5,935,506, US 6,623,749 B2, US 6,838,493 B2 sowie US 6,867,247 B2 offenbart.
Das US-Patent US 6,245,103 B1 nennt ferner Polydioxanone, Polycaprolactone, Polygluconate, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymere, modifizierte Cellulose, Collagen, Poly(hydroxybutyrate), Polyanhydride, Polyphosphoester sowie Polyaminosäuren als weitere geeignete bioabbaubare Stentmaterialien.
Das US-Patent US 6,991 ,647 B2 führt des weiteren Polyglycolsäure, Polylactide, Polyphosphatester und Poly-ε-Caprolactone als mögliche bioabbaubare organische Polymere an.
Grundsätzlich können biodegradierbare Stents aus folgenden Substanzen oder
Gemischen der folgenden Substanzen hergestellt werden:
Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4- dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherester-multiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), PoIy(DTH-I minocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p- carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentan-säure, Polyanhydride, Polyethylenoxid- propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierte Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N- Hydroxysuccinimid, Modifikationen und Copolymere der vorgenannten Substanzen.
Bei Variante [C] wird nun ein solcher bioresorbierbarer Stent aus Metall oder organischen Polymeren auf einen beschichteten Katheterballon gekrimpt.
Ähnlich wie bei Variante [A] erfolgt die Beschichtung des Katheterballons. Varianten [C] und [D] haben den Vorteil, dass der Stent sich nach einer Zeitdauer von wenigen Wochen bis zu ca. 18 Monaten vollständig auflöst und somit kein dauerhafter Fremdkörper im Patienten zurückbleibt, der chronische Entzündungen verursachen könnte. Über den beschichteten Katheterballon wird genügend Wirkstoff bei der Dilatation appliziert, dass der Stent zuerst einmal kontrolliert einwachsen kann und nach dem Einwachsen erst beginnt, sich derart zu zersetzen, dass keine Fragmente durch das Gefäß bzw. durch die Blutbahn weggespült werden können.
Bei Variante [D] kann der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination auf die Stentoberfläche als reine Wirkstoffschicht aufgetragen werden oder in einer nicht- polymeren Matrix wie beispielsweise einem Kontrastmittel, Kontrastmittelgemisch oder Kontrastmittelanalogon auf der Stentoberfläche eingebettet werden oder sich in einem polymeren Träger wie beispielsweise einem der oben genannten biologisch abbaubaren Polymeren auf der Stentoberfläche befinden und/oder auch in das biologisch abbaubare Stentmaterial selbst eingelagert werden.
Dadurch ergeben sich gerade bei der Variante [D] eine Fülle von Möglichkeiten, einen oder mehrere Wirkstoffe auf oder in den biologisch degradierbaren Stent aufzubringen oder einzulagern. Natürlich besteht auch die Möglichkeit, in das biologisch abbaubare Stentmaterial, also in den Stent selbst einen oder mehrere Wirkstoffe einzubringen und diesen Stent zusätzlich mit einem Wirkstoff zu beschichten oder mit einem polymeren oder nicht-polymeren Träger enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe zu beschichten. Ferner kann der Stent oder die wirkstoffenthaltende Schicht wiederum mit einer biologisch abbaubaren Barriereschicht oder hemokompatiblen Schicht versehen werden, so dass Zweischichtsysteme oder auch Mehrschichtsysteme mögliche Ausführungsformen darstellen.
Zudem sind auch Wirkstoffkombinationen dahingehend denkbar, dass eine Wirkstoffkombination in den Stent oder auf den Stent aufgetragen wird oder eine Wirkstoffkombination dadurch entsteht, dass sich in dem Stent ein anderer Wirkstoff befindet als auf dem Stent.
Die Varianten [B] und [D] bieten ferner die Möglichkeit der Applikation einer Wirkstoff kombination dadurch, dass sich auf dem Katheterballon ein anderer Wirkstoff befindet als auf oder in dem Stent.
Auf dem Katheterballon wird vorzugsweise ein Wirkstoff aufgetragen, welcher seine Wirkung innerhalb weniger Stunden oder Tage nach der Dilatation entfaltet, wobei auf dem Stent oder in dem biologisch abbaubaren Stent ein zweiter Wirkstoff in einer anderen Konzentration aufgebracht oder eingebracht werden kann, der insbesondere eine Langzeitwirkung entfaltet und während der Zeit des biologischen Abbaus des Stents freigesetzt wird.
Insbesondere ist bevorzugt, wenn sich auf dem Katheterballon eine cytotoxische Dosis eines Wirkstoffs befindet und auf dem Stent und/oder in dem biologisch abbaubaren Stent eine cytostatische Dosis desselben oder eines anderen Wirkstoffs enthalten ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform enthält Paclitaxel auf dem Katheterballon in einer cytotoxischen Dosis und in einer polymeren Beschichtung auf einem Metallstent oder in einer biologisch abbaubaren Beschichtung auf dem bioresorbierbaren Stent in einer cytostatischen Konzentration.
Eine weitere insbesondere bevorzugte Ausführungsform ist eine Kombination von Paclitaxel in einer cytotoxischen oder einer cytostatischen Dosis auf dem Katheterballon und eine vorzugsweise cytostatische Dosis von Rapamycin auf oder in dem biologisch abbaubaren Stent.
Diese letztgenannten Kombinationen ermöglichen eine Kombinationstherapie mit einem schnell freigesetzten Wirkstoff in vorzugsweise hoher und/oder cytotoxischer Konzentration und einem langsam freigesetzten Wirkstoff in vorzugsweise niedriger und/oder cytostatischer Konzentration.
Bei den verwendeten biologisch stabilen (nicht-resorbierbaren) als auch den biologisch abbaubaren Stents ist es bevorzugt, den Stent ^rrfit einer blutverträglichen Basisbeschichtung zu versehen. Dies ist insbesondere bei nicht-resorbierbaren Stents vorteilhaft, da diese als Langzeitimplantate dauerhaft hemokompatibel sein sollten. Diese hemokompatible Beschichtung befindet sich vorzugsweise als unterste Schicht oder auch als einzige Schicht auf der Stentoberfläche und kann adhäsiv aus auch vorzugsweise kovalent gebunden sein und maskiert die Stentoberfläche, d.h. die gesamte Stentoberfläche (Innenoberflächen, Außenoberfläche und Strebenzwischenräume) bestenfalls vollständig.
Diese hemokompatible Basisbeschichtung gewährleistet, dass mit Abklingen des Wirkstoffeinflusses und Abbau der Matrix keine Reaktionen auf die bestehende Fremdoberfläche mehr einsetzen, die langzeitlich ebenfalls zu einem Wiederverschluß des Blutgefäßes führen können. Die den Stent unmittelbar bedeckende hämokompatible Schicht besteht bevorzugt aus Heparin nativen Ursprungs als auch synthetisch hergestellter Derivate unterschiedlicher Sulfatierungsgrade und Acteylierungsgrade im Molekulargewichtsbereich von den für die antithrombotische Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum Standardmolekulargewicht des käuflichen Heparins, Heparansulfaten und dessen Derivate, Oligo- und Polysaccharide der Erythrocytenglycolcalix, die in perfekter Weise die athrombogene Oberfläche der Erythrocyten wiedergeben, da hier im Gegensatz zum Phosphorylcholin der tatsächliche Kontakt von Blut und Erythrocytenoberfläche stattfindet, Oligosacchariden, Polysacchariden, vollständig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin, N-carboxymethyliertem und/oder partiell N-acetyliertem Chitosan, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, und Polyethylenglykol und/oder Mischungen dieser Substanzen. Diese Stents mit einer hämokompatiblen Beschichtung werden hergestellt, indem man herkömmliche in der Regel unbeschichtete Stents bereitstellt und bevorzugt kovalent eine hämokompatible Schicht aufbringt, welche nach Wirkstofffreigabe und damit nach Abklingen des Wirkstoffeinflusses und Abbau der Matrix die Oberfläche des Implantates permanent maskiert. Daher wird diese hämokompatible Beschichtung auch direkt auf die Stentoberfläche aufgetragen.
Somit betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung einen Stent beliebigen Materials, dessen Oberfläche durch die Auftragung der Glycocalixbestandteile von Blutzellen, Esothelzellen oder Mesothelzellen maskiert wird. Die Glycocalix ist die äußere Schicht von beispielsweise Blutzellen, Esothelzellen oder Mesothelzellen aufgrund derer diese Zellen blutverträglich (hämokompatibel) sind. Die Bestandteile dieser äußeren Schicht (Glycocalix) von Blutzellen, Esothelzellen und/oder Mesothelzellen wird von der Zelloberfläche vorzugsweise enzymatisch abgetrennt, von den Zellen separiert und als Beschichtungsmaterial für die Stents verwendet. Zu diesen Glycocalixbestandteilen zählen unter anderem Oligosaccharid-, Polysaccharid- und Lipid-Anteile der Glykoproteine, Glykolipide und Proteoglykane sowie Glykophorine, Glykosphingolipide, Hyaluronsäuren, Chondroitinsulfate, Dermatansulfate, Heparansulfate als auch Keratansulfate. Verfahren für die Isolierung und Verwendung dieser Stoffe als Beschichtungsmaterial sind ausgiebig in dem europäischen Patent EP 1 152 778 B1 der Firmengründer der Hemoteq AG, Herrn Dr. Michael Hoffmann und Herrn Dipl.-Chem. Roland Horres, beschrieben.
Die kovalente Anbindung erfolgt wie beim Hemoparin (siehe bei den Beispielen Beispiel Nr 9 , 14)
Weitere bevorzugte Ausführungsformen weisen eine unterste direkt auf der Ballonoberfläche aufgebrachte hämokompatible Beschichtung aus desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin und/oder N-carboxymethyliertem und/oder partiell N-acetyliertem Chitosan. Diese Verbindungen sowie die Glycocalixbestandteile haben sich in etlichen Studien bereits als sehr gute hämokompatible Beschichtung erwiesen und machen die Oberfläche blutverträglich nachdem die darüberliegenden Wirkstoff- und/oder Trägerschichten abgespalten oder biologisch abgebaut worden sind. Derartige besonders bevorzugte Materialien für die Beschichtung der Stentoberfläche sind in dem europäischen Patent Nr. EP 1 501 565 B1 der Firma Hemoteq AG offenbart. Auf diese untere hämokompatible Schicht werden eine oder mehrere Wirkstoffschichten und/oder wirkstofffreie oder wirkstoffenthaltende Träger- oder Polymerschichten aufgebracht.
Bei diesen Heparin-Derivaten oder Chitosan-Derivaten handelt es sich um Polysaccharide der allgemeinen Formel Ia
Formel Ia
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sowie strukturell sehr ähnliche Polysaccharide der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000046_0001
Die Polysaccharide gemäß Formel Ia weisen Molekulargewichte von 2kD bis 40OkD auf, bevorzugt von 5kD bis 15OkD, mehr bevorzugt von 1OkD bis 10OkD und insbesondere bevorzugt von 3OkD bis 8OkD. Die Polysaccharide gemäß Formel Ib weisen Molekulargewichte von 2kD bis 15kD auf, bevorzugt von 4kD bis 13kD, mehr bevorzugt von 6kD bis 12kD und insbesondere bevorzugt von 8kD bis 11kD. Die Variable n ist eine ganze Zahl im Bereich von 4 bis 1050. Bevorzugt ist n eine ganze Zahl von 9 bis 400, mehr bevorzugt von 14 bis 260 und insbesondere bevorzugt eine ganze Zahl zwischen 19 und 210.
Die allgemeine Formel Ia und Ib gibt ein Disaccharid wieder, welches als Grundbaustein des erfindungsgemäßen Polysaccharides anzusehen ist und durch n-fache
Aneinanderreihung des Grundbausteins das Polysaccharid ergibt. Dieser aus zwei
Zuckermolekülen aufgebaute Grundbaustein soll nicht dahingehend ausgelegt werden, daß unter die allgemeinen Formeln Ia und Ib nur Polysaccharide mit einer geraden
Anzahl an Zuckermolekülen fallen. Natürlich umfaßt die allgemeine Formel Ia sowie die Formel Ib auch Polysaccharide mit einer ungeraden Anzahl an Zuckerbausteinen.
Als Endgruppen der Oligo- bzw. Polysaccharide liegen Hydroxygruppen vor.
Die Reste Y und Z repräsentieren unabhängig voneinander die folgenden chemischen Acyl- oder Carboxyalkylgruppen: -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5Hn, -COCH(CHa)2, -COCH2CH(CHs)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO",
-C2H4COO", -C3H6COO", -C4H8COO".
Bevorzugt sind die Acylreste -COCH3, -COC2H5, -COC3H7 sowie die Carboxyalkylreste -CH2COO", -C2H4COO", -C3H6COO". Mehr bevorzugt sind
Acetyl- und Propanoylgruppe sowie der Carboxymethyl- und Carboxyethylrest.
Insbesondere bevorzugt sind die Acetylgruppe und der Carboxymethylrest.
Zudem ist bevorzugt, wenn der Rest Y eine Acylgruppe und der Rest Z eine
Carboxyalkylgruppe repräsentiert. Mehr bevorzugt ist, wenn Y ein Rest -COCH3, -COC2H5 oder -COC3H7 und insbesondere -COCH3 ist. Zudem ist ferner bevorzugt, wenn Z ein Carboxyethyl- oder Carboxymethylrest ist, wobei der Carboxymethylrest insbesondere bevorzugt ist.
Der gemäß Formel Ia gezeigte Disaccharidgrundbaustein enthält jeweils einen Substituenten Y und einen weiteren Rest Z. Dies soll verdeutlichen, dass das erfindungsgemäße Polysaccharid zwei verschiedene Reste, nämlich Y und Z enthält. Dabei soll die allgemeine Formel Ia gerade nicht nur Polysaccharide umfassen, welche die Reste Y und Z in streng alternierender Abfolge enthalten, wie sich aus der Aneinanderreihung der Disaccharidgrundbausteine ergeben würde, sondern auch Polysaccharide, welche die Reste Y und Z in vollständig statistischer Abfolge an den Aminogruppen tragen. Ferner soll die allgemeine Formel Ia auch solche Polysaccharide umfassen, die die Reste Y und Z in unterschiedlicher Anzahl enthalten. Verhältnisse zwischen der Anzahl an Resten Y zu der Anzahl an Resten X können zwischen 70% : 30%, bevorzugt zwischen 60% : 40% und besonders bevorzugt zwischen 45% : 55% liegen. Insbesondere bevorzugt sind derartige Polysaccharide der allgemeinen Formel Ia, welche im wesentlichen an der Hälfte der Aminogruppen den Rest Y und an der anderen Hälfte der Aminogruppen den Rest Z in einer rein statistischen Verteilung tragen. Der Begriff "im wesentlichen die Hälfte" bedeutet im Idealfall exakt 50%, soll jedoch den Bereich von 45% bis 55% und insbesondere 48% bis 52% mit umfassen.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin die Reste Y und Z folgende Bedeutung haben:
Y = = -CHO und Z = -C2H4COO"
Y = = -CHO und Z = -CH2COO"
Y = = -COCH3 und Z = -C2H4COO"
Y = = -COCH3 und -CH2COO"
Y = = -COC2H5 und Z = -C2H4COO"
Y = = -COC2H5 und Z = -CH2COO"
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin die Reste Y und Z folgende Bedeutung haben:
Y = -CHO und Z = -C2H4COO"
Y = -COCH3 und Z = -CH2COO"
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Y eine der folgenden Gruppen ist: -CHO, -COCH3, -COC2H5 oder -COC3H7. Weiter bevorzugt sind die Gruppen -CHO, -COCH3, -COC2H5 und insbesondere bevorzugt ist die Gruppe -COCH3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib enthalten nur noch einen geringen Anteil an freien Aminogruppen. Da mit dem Ninhydrintest keine freien Aminogruppen mehr nachgewiesen werden konnten, kann aufgrund der Empfindlichkeit dieses Tests geschlossen werden, dass weniger als 2%, bevorzugt weniger als 1% und insbesondere bevorzugt weniger als 0,5% aller -NH-Y-Gruppen als freie Aminogruppen vorliegen, d.h. bei diesem geringen Prozentsatz der Gruppen -NH-Y bedeutet Y Wasserstoff.
Da die Polysaccharide der allgemeinen Formeln Ia und Ib Carboxylatgruppen und Aminogruppen enthalten, umfassen die allgemeinen Formeln Ia und Ib auch Alkali- sowie Erdalkalimetallsalze der entsprechenden Polysaccharide. So können Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz oder Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise das Magnesiumsalz oder das Calciumsalz genannt werden. Ferner können mit Ammoniak, primären, sekundären, tertiären und quaternären Aminen, Pyridin und Pyridinderivaten Ammoniumsalze, bevorzugt Alkylammoniumsalze und Pyridiniumsalze gebildet werden. Zu den Basen, welche mit den Polysacchariden Salze bilden, zählen anorganische und organische Basen wie beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, Tetraalkylammoniumhydroxide und ähnliche Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können aus Heparin oder Heparansulfaten hergestellt werden, indem zuerst das Polysaccharid im wesentlichen vollständig desulfatiert und danach im wesentlichen vollständig N-acyliert wird. Der Begriff "im wesentlichen vollständig desulfatiert" steht für einen Desulfatierungsgrad von größer 90%, bevorzugt größer 95% und besonders bevorzugt größer 98%. Der Desulfatierungsgrad kann gemäß dem sogenannten Ninhydrintest bestimmt werden, der freie Aminogruppen nachweist. Die Desulfatierung erfolgt in dem Maße, daß mit DMMB (Dimethylmethylenblau) keine Farbreaktion mehr erhalten wird. Dieser Farbtest ist zum Nachweis sulfatierter Polysaccharide geeignet, seine Nachweisgrenze ist in der Fachliteratur jedoch nicht bekannt. Die Desulfatierung kann beispielsweise durch Erhitzen des Pyridiniumsalzes in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Insbesondere hat sich eine Mischung von DMSO, 1 ,4-Dioxan und Methanol bewährt.
Heparansulfate sowie Heparin wurden durch Totalhydrolyse desulfatiert und anschließend reacyliert. Danach wurde die Zahl der Sulfatgruppen pro
Disaccharideinheit (S/D) mittels C13-NMR bestimmt. Die folgende Tabelle 1 gibt diese Resultate am Beispiel von Heparin und desulfatiertem, reacetyliertem Heparin (Ac- Heparin) wieder. Tab. 1 : Verteilung der funktionellen Gruppen pro Disaccharideinheit am Beispiel von Heparin und Ac-Heparin bestimmt mittels 13C-NMR-Messungen
Figure imgf000049_0001
2-S, 3-S, 6-S: Sulfatgruppen am Position 2, 3 bzw. 6 NS: Sulfatgruppen an den Aminogruppen
N-Ac: Acetylgruppen an den Aminogruppen
NH2: freie Aminogruppen
S/D: Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit
Reproduzierbar ergab sich ein Sulfatgehalt von ca. 0,03 Sulfatgruppen/Disaccharideinheit (S/D) beim Ac-Heparin im Vergleich mit ca. 2,5 Sulfatgruppen/Disaccharideinheit beim Heparin
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib weisen einen Gehalt an Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit von weniger als 0,2, bevorzugt weniger als 0,07, weiter bevorzugt weniger als 0,05 und insbesondere bevorzugt weniger als 0,03 Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit auf.
Im wesentlichen vollständig N-acyliert bezieht sich auf einen N-Acylierungsgrad von größer 94%, bevorzugt größer 97% und besonders bevorzugt größer 98%. Die Acylierung verläuft derart vollständig, daß mit dem Ninhydrinnachweis auf freie Aminogruppen keine Farbreaktion mehr erhalten wird. Als Acylierungsmittel werden bevorzugt Carbonsäurechloride, -bromide oder -anhydride eingesetzt. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Essigsäure-chlorid, Propionsäurechlorid oder Buttersäurechlorid eigenen sich beispielsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere eignen sich Carbonsäureanhydride als Acylierungsmitttel.
Peptide, Nukleotide, Saccharide
Als Matrixmaterialien eignen sich ferner sehr gut Peptide, Proteine, Nukleotide sowie Saccharide, welche zum einen Wirkstoffe einlagern können und zum anderen eine gewisse Affinität zur Zellwand aufweisen und nach der Übertragung auf die Zellwand biologisch abgebaut werden können. Als Beispiele solcher Verbindungen können, Chitosan, Chitin, Glykosaminoglykane wie Heparin, Dermatansulfate, Heparansulfate, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure, Collagen, Carrageenan, Agar-Agar, Johannisbrotkernmehl, Fibrin, Cellulose, Rayon, Peptide mit 50 bis 500 Aminosäuren, Nukleotide mit 20 bis 300 Basen sowie Saccharide mit 20 bis 400 Zuckerbausteinen. Derartige Trägerstoffe haben eine gewisse Affinität zu biologischem Gewebe und können bei der kurzzeitigen Dilatation für eine ausreichende Wirkstoffübertragung auf die Gefäßwand sorgen. Bevorzugt sind Polysaccharide mit Molekulargewichten von 2kD bis 40OkD auf, bevorzugt von 5kD bis 15OkD, mehr bevorzugt von 1OkD bis 10OkD und insbesondere bevorzugt von 3OkD bis 8OkD. Die bevorzugten Oligo- und/oder Polysaccharide zeichnen sich dadurch aus, dass sie den Zuckerbaustein N-Acylglucosamin oder N- Acylgalactosamin in großer Menge enthalten. Dies bedeutet, dass 40 bis 60%, bevorzugt 45 - 55% und insbesondere bevorzugt 48 - 52% der Zuckerbausteine N- Acylglucosamin oder N-Acylgalactosamin sind und im wesentlichen die restlichen Zuckerbausteine jeweils einen Carboxylrest aufweisen. Die Oligo- und/oder Polysaccharide bestehen somit gewöhnlich zu über 95%, bevorzugt zu über 98%, aus nur zwei Zuckerbausteinen, wobei ein Zuckerbaustein einen Carboxylrest und der andere einen N-Acylrest trägt.
Ein Zuckerbaustein der bevorzugten Oligo- und/oder Polysaccharide ist N- Acylglucosamin bzw. N-Acylgalactosamin., bevorzugt N-Acetylglucosamin bzw. N- Acetylgalactosamin, und bei dem anderen handelt es sich um Uronsäuren, bevorzugt um Glucuronsäure und Iduronsäure.
Bevorzugt sind Oligo- und/oder Polysaccharide, welche im wesentlichen aus dem Zucker Glucosamin bzw. Galactosamin bestehen, wobei im wesentlichen die Hälfte der Zuckerbausteine eine N-Acylgruppe trägt, bevorzugt eine N-Acetylgruppe, und die andere Hälfte der Glucosaminbausteine eine über die Aminogruppe direkt oder über eine oder mehrere Methylenylgruppen gebundene Carboxylgruppe trägt. Bei diesen an die Aminogruppe gebundenen Carbonsäurereste handelt es sich bevorzugt um Carboxymethyl- oder Carboxyethylgruppen. Ferner sind Oligo- und/oder Polysaccharide bevorzugt, welche im wesentlichen zur Hälfte, d.h. zu 48 - 52%, bevorzugt zu 49 - 51% und insbesondere bevorzugt zu 49,5 - 50,5%, aus N- Acylglucosamin bzw. N-Acylgalactosamin, bevorzugt aus N-Acetylglucosamin oder N- Acetylgalactosamin und im wesentlichen zur anderen Hälfte aus einer Uronsäure, bevorzugt Glucuronsäure und Iduronsäure, bestehen. Besonders bevorzugt sind die Oligo- und/oder Polysaccharide, welche eine im wesentlichen alternierende Abfolge (d.h. abgesehen von der statistischen Fehlerrate bei der alternierenden Verknüpfung) der beiden Zuckerbausteine aufweisen. Die Rate der Fehlverknüpfungen sollte unter 1 % , bevorzugt unter 0,1% liegen . Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich für die erfindungsgemäßen Verwendungen insbesondere im wesentlichen desulfatiertes und im wesentlichen N- acyliertes Heparin sowie partiell N-carboxyalkyliertes und N-acyliertes Chitosan als auch desulfatiertes und im wesentlichen N-acyliertes Dermatansulfat, Chondroitinsulfat und auch in der Kettenlänge reduzierte Hyaluronsäure besonders gut eignen. Insbesondere sind für die hemokompatible Beschichtung N-acetyliertes Heparin sowie partiell N-carboxymethyliertes und N-acetyliertes Chitosan geeignet.
Die durch "im wesentlichen" definierten Desulfatierungs- und Acylierungsgrade wurden bereits weiter oben definiert. Der Begriff "im wesentlichen" soll verdeutlichen, daß statistische Abweichungen zu berücksichtigen sind. Eine im wesentlichen alternierende Abfolge der Zuckerbausteine besagt, daß in der Regel keine zwei gleichen Zuckerbausteine aneinander gebunden sind, schließt aber eine derartige Fehlverknüpfung nicht vollkommen aus. Entsprechend bedeutet "im wesentlichen zur Hälfte" annähernd 50%, läßt aber geringe Schwankungen zu, da gerade bei biosynthetisch hergestellten Makromolekülen nie der Idealfall erreicht wird und immer gewisse Abweichungen berücksichtigt werden müssen, da Enzyme nicht perfekt arbeiten und bei der Katalyse mit einer gewissen Fehlerrate zu rechnen ist. Im Falle des natürlichen Heparins liegt hingegen eine streng alternierende Abfolge von N- Acetylglucosamin- und Uronsäureeinheiten vor.
Als besonders gut an der Zellwand haftend hat sich beispielsweise auch eine Mischung aus Carrageenan mit Phospatidylcholin und Glycerin erwiesen. Deratige Mischungen von Polysacchariden mit membrangängigen Substanzen können als Matrix für den Wirkstoff oder die Wirkstoffmischung an der Aussenseite der Zellmembran haftend für die kontrollierte Wirkstoffübertragung in das Zellinnere über einen wesentlich längeren Zeitraum sorgen, als der kurzzeitige Kontakt des Medizinproduktes mit der Gefässwand erlaubt.
Des weiteren wird ein Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Oberflächen offenbart, welche für den direkten Blutkontakt bestimmt sind. Bei diesem Verfahren wird eine natürliche und/oder künstliche Oberfläche bereitgestellt und die oben beschriebenen Oligo- und/oder Polysaccharide werden auf dieser Oberfläche immobilisiert.
Die Immobilisierung der Oligo- und/oder Polysaccharide auf diesen Oberflächen kann mittels hydrophober Wechselwirkungen, van der Waals Kräften, elektrostatischer Wechselwirkungen, Wasserstoffbrücken, ionischer Wechselwirkungen, Quervernetzung der Oligo- und/oder Polysaccharide und/oder durch kovalente Bindung an die Oberfläche bewirkt werden. Bevorzugt ist die kovalente Verknüpfung der Oligo- und/oder Polysaccharide mehr bevorzugt die kovalente Einzelpunktverknüpfung (side- on Bindung) und insbesondere bevorzugt die kovalente Endpunktverknüpfung (end-on Bindung).
Unter "im wesentlichen die restlichen Zuckerbausteine" ist zu verstehen, dass 93% der restlichen Zuckerbausteine, bevorzugt 96% und insbesondere bevorzugt 98% der restlichen 60% - 40% der Zuckerbausteine einen Carboxylrest tragen.
Somit sind vor allem die Kurzimplantate bevorzugt mit dieser hämokompatiblen Schicht aus den vorgenannten Heparin-Derivaten, Chitosan-Derivaten und/oder Oligo- bzw. Polypeptiden auszustatten, von denen im Verlaufe der Kontaktzeit eine Erhöhung der Biokompatibiltät erforderlich werden kann, wie sich beispielsweise bei einem nicht vollständig sondern partiell mit Wirkstoff beschichteten Kurzzeitimplantat für den unbeschichteten Bereich bereits über die gesamte Kontaktzeit als Vorteil erweit, wenn die nicht wirkstoffbeschichtete Oberfläche eine verbesserte Biokompatibilität aufweist. Ebenso sinnvoll ist die hämokompatible Schicht anzuwenden, wenn im Verlaufe der Kurzzeitimplantataufenthaltes im Organismus die un beschichtete Materialoberfläche partiell oder ganz freigelegt wird.
Zur Verbesserung der Haftung derartiger Trägerstoffe lassen sich die Peptide, Proteine, Pronucleotide, Nukleotide sowie Saccharide miteinander vernetzen, was beispielsweise mittels Glutaraldehyd durchgeführt werden kann.
Öle und Fette als Trägersubstanzen
Neben den oben erwähnten biostabilen und bioabbaubaren Polymeren als Matrix für Transportvermittler und Wirkstoffe können auch physiologisch verträgliche Öle, Fette, Lipide, Lipoide und Wachse eingesetzt werden. WO 03/022265 A1 beschreibt ölige Formulierungen von Paclitaxel, welche ebenfalls eingesetzt werden können. Besonders bevorzugt sind jedoch aushärtbare bzw. autopolymerisierbare Öle und Fette.
Solche Öle, Fette und Wachse, die als Trägersubstanzen oder als wirkstofffreie Schichten, insbesondere Deckschichten eingesetzt werden können, eignen sich Stoffe, die sich durch folgende allgemeine Formeln darstellen lassen:
R"— (CH2)n-CH=CH— (CH2)m-X R1 R
Figure imgf000052_0001
R" — (CH2)n— CH- (CH2)m— CH- (CH2)p— CH=CH- (CH2)r— CH- (CH2)s— CH- (CH2)t— X R1 R* R** R
R"— (CH2)n— CH- (CH2)m— (CH=CH)p— (CH2)q— (CH=CH)r— (CH2)S- CH- (CH2)t— X R1 R
R"— (CH2)n— CH- (CH2)m— (CH=CHV- (CH2)S- CH- (CH2)t— X R1 R worin
R, R", R", R* und R** unabhängig voneinander für Alkyl-, Alenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl-, Arylalkyl-, Alyklaryl- , Heteroarylreste mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen oder für funktionelle Gruppen stehen und bevorzugt folgende Reste bedeuten: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3) -OC4H9, - OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-CyCIo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, - COOC3H7, -COO-CyCIo-C3H5, -COOCH(CH3)2) -COOC(CH3)3, -0OC-CH3, -0OC-C2H5, -0OC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, - CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, - CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CHa)2, -N(C2H5J2, -N(C3H7J2, -N(cyclo-C3H5)2, - N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -0-COOCH3, -0-COOC2H5, -0-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5) -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3,
-NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CHg)2, -NH-CO-N(C2Hg)2, -0-CO-NH2,
-0-CO-NHCH3, -0-CO-NHC2H5, -0-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -0-CO-N(C2Hs)2, -0-CO-OCH3, -0-CO-OC2H5, -0-CO-OC3H7, -O-CO-O- CyClO-C3H5, -0-CO-OCH(CHs)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -cyclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CHs)3, -C4H9, -CH2-CH(CHs)2, -CH(CHs)-C2H5, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CHs)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CHs)2, -C≡CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH;
X für eine Estergruppe oder Amidgruppe und insbesondere für -O-alkyl, -O-CO-alykl, -O-CO-O-alkyl, -O-CO-NH-alkyl, -O-CO-N-dialkyl,
-CO-NH-alkyl, -CO-N-dialkyl, -CO-O-alkyl, -CO-OH, -OH; m, n, p, q, r, s und t unabhängig voneinander ganze Zahlen von O bis 20, bevorzugt von O bis 10 bedeuten. Die Bezeichnung "alkyl" beispielsweise bei -CO-0-alkyl bedeutet vorzugsweise eine der für die vorgenannten Reste R, R1 usw. genannten Alkylreste, z.B. -CH2-Ph. Die Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formeln können auch in Form ihrer Salze, als Racemate oder Diastereomerengemische, als reine Enantiomeren oder Diastereomeren sowie als Gemische oder Oligomere oder Copolymere oder Blockcopolymere vorliegen. Ferner können die vorgenannten Verbindungen im Gemisch mit anderen Substanzen wie den biostabilen und biodegradierbaren Polymeren und insbesondere im Gemisch mit den hierin genannten Ölen und/oder Fettsäuren eingesetzt werden. Bevorzugt sind derartige Gemische und Einzelsubstanzen, welche zur Polymerisation, insbesondere zur Autopolymerisation, geeignet sind.
Die zur Polymerisation insbesondere Autopolymerisation geeigneten Substanzen umfassen unter anderem Öle, Fette, Lipide, Fettsäuren sowie Fettsäureester, welche im folgenden näher beschrieben werden.
Bei den Lipiden handelt es sich vorzugsweise um einfach oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder Mischungen aus diesen ungesättigten Fettsäuren in Form ihrer Triglyceride und/oder in nicht glyceringebundener, freier Form.
Vorzugsweise werden die ungesättigten Fettsäuren aus der Gruppe ausgewählt, welche Ölsäure, Eicosapentaensäure, Timnodonsäure, Docosahexaensäure, Arachidonsäure, Linolsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure sowie Mischungen der vorgenannten Fettsäuren umfasst. Diese Mischungen umfassen insbesondere Mischungen der reinen ungesättigten Verbindungen.
Als Öle werden bevorzugt Leinöl, Hanföl, Maiskeimöl, Walnussöl, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Mohnöl, Safloröl (Färberdistelöl), Weizenkeimöl, Distelöl, Traubenkemöl, Nachtkerzenöl, Borretschöl, Schwarzkümmelöl, Algenöl, Fischöl, Lebertran und/oder Mischungen der vorgenannten Öle eingesetzt. Insbesondere geeignet sind Mischungen der reinen ungesättigten Verbindungen.
Fischöl und Lebertran enthalten hauptsächlich Eicosapentaensäure (EPA C20:5) und Docosahexaensäure (DHA C22:6) neben wenig alpha-Linolensäure (ALA C18:3). Bei allen drei Fettsäuren handelt es sich um Omega-3-Fettsäuren, die im Organismus als bedeutende biochemische Bausubstanz für zahlreiche Zellstrukturen benötigt werden (DHA und EPA), zum Beispiel sind sie wie bereits erwähnt, wesentlich für den Aufbau und Bestand der Zellmembran (Sphingolipide, Ceramide, Ganglioside) verantwortlich. Omega-3-Fettsäuren finden sich nicht nur in Fischöl, sondern auch in Pflanzenölen. Weitere ungesättigte Fettsäuren, wie die Omega-6-Fettsäuren, sind in Ölen pflanzlicher Herkunft vorhanden, die hier teils einen höheren Anteil als in tierischen Fetten ausmachen. Daher werden verschiedene Pflanzenöle wie Leinöl, Walnussöl, Flachsöl, Nachtkerzenöl mit entsprechend hohem Gehalt an essentiellen Fettsäuren als besonders hochwertige und wertvolle Speiseöle empfohlen. Vor allem Leinöl stellt ein wertvoller Lieferant von Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren dar und ist als hochwertiges Speiseöl seit Jahrzehnten bekannt.
Als an der Polymerisationsreaktion teilnehmende Substanzen sind die Omega-3 als auch die Omega-6-Fettsäuren bevorzugt sowie sämtliche Substanzen, welche mindestens einen Omega-3 und/oder Omega-6-Fettsäurerest tragen. Derartige Substanzen zeigen auch eine gute Befähigung zur Autopolymerisation.
Die Fähigkeit auszuhärten, d.h. die Fähigkeit zur Autopolymerisation, ist in der Zusammensetzung der auch als trocknende Öle bezeichneten Öle begründet und geht auf den hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren, genauer auf die Doppelbindungen der ungesättigten Fettsäuren zurück. An der Luft werden mit Hilfe des Sauerstoffs an den Doppelbindungsstellen der Fettsäuremoleküle Radikale gebildet, die die radikalische Polymerisation initiieren und propagieren, so dass die Fettsäuren unter Verlust der Doppelbindungen untereinander vernetzen. Durch die Aufhebung der Doppelbindung im Fettmolekül steigt der Schmelzpunkt und die Vernetzung der Fettsäuremoleküle bewirkt eine zusätzliche Härtung. Es entsteht ein hochmolekulares Harz, dass als flexibler Polymerfilm die medizinische Oberfläche gleichmäßig bedeckt.
Die Autopolymerisation wird auch als Selbstpolymerisation bezeichnet und kann beispielsweise durch Sauerstoff, insbesondere Luftsauerstoff initiiert werden. Diese Autopolymerisation kann auch unter Lichtausschluss durchgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Initiierung der Autopolymerisation durch elektromagnetische Strahlung, insbesondere Licht. Eine weitere aber weniger bevorzugt Variante stellt die Autopolymerisation ausgelöst durch chemische Zerfallsreaktionen dar, insbesondere Zerfallsreaktionen der zu polymerisierenden Stoffe.
Je mehr Mehrfachbindungen der Fettsäurerest aufweist, desto höher ist der Vemetzungsgrad. Somit ist die Menge an Substanzen, welche aktiv an der Polymerisationsreaktion teilnehmen um so geringer, je höher die Dichte an Mehrfachbindungen in einem Alkylrest (Fettsäurerest) als auch in einem Molekül ist.
Der Gehalt an aktiv an der Polymerisationsreaktion teilnehmenden Substanzen in Bezug auf die Gesamtmenge aller auf die Oberfläche des Medizinproduktes aufgetragenen Substanzen beträgt mindestens 25 Gew.-%, bevorzugt 35 Gew.-%, weiter bevorzugt 45 Gew.-% und insbesondere bevorzugt 55 Gew.-%. Die folgende Tabelle 1 zeigt eine Aufstellung der Fettsäurebestandteile in verschiedenen Ölen, welche bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt eingesetzt werden.
Tabelle 1
Figure imgf000056_0001
Die bei der erfindungsgemäßen Beschichtung eingesetzten Öle bzw. die Mischungen der Öle enthalten einen Anteil von mindestens 40 Gew.-% an ungesättigten Fettsäuren, bevorzugt einen Anteil von 50 Gew.-%, weiter bevorzugt einen Anteil von 60 Gew.-%, noch weiter bevorzugt einen Anteil von 70 Gew.-% und insbesondere bevorzugt einen Anteil von 75 Gew.-% an ungesättigten Fettsäuren. Sollten kommerziell erhältliche Öle, Fette oder Wachse verwendet werden, welche einen geringeren Anteil als 40 Gew.-% an Verbindungen mit mindestens einer Mehrfachbindung enthalten, so können ungesättigte Verbindungen in dem Maße zugesetzt werden, dass der Anteil an ungesättigten Verbindungen auf über 40 Gew.-% ansteigt. Bei einem Anteil von weniger als 40 Gew.-% sinkt die Polymerisationsgeschwindigkeit zu stark ab, so dass gleichmäßige Beschichtungen nicht mehr gewährleistet werden können.
Die Eigenschaft zur Polymerisation macht vor allem die Lipide mit hohen Anteilen mehrfach ungesättigter Fettsäuren zu hervorragenden Substanzen für die vorliegende Erfindung.
So besitzt die Linolsäure (Octadecadiensäure) zwei Doppelbindungen und die Linolensäure (Octadecatriensäure) drei Doppelbindungen. Eicosapentaensäure (EPA C20:5) hat fünf Doppelbindungen und Docosahexaensäure (DHA C22:6) besitzt sechs Doppelbindungen in einem Molekül. Mit der Anzahl der Doppelbindungen steigt auch die Bereitschaft zur Polymerisation. Diese Eigenschaften der ungesättigten Fettsäuren und deren Mischungen sowie deren Neigung zur Autopolymerisation lässt sich zur biokompatiblen und flexiblen Beschichtung von medizinischen Oberflächen, speziell von Stents mit z.B. Fischöl, Lebertran oder Leinöl nutzen (siehe Beispiele 13-18).
Linolsäure wird auch als cis-9, cis-12-Octadecadiensäure (chemische Nomenklatur) oder als Δ9,12-Octadecadiensäure oder als Octadecadiensäure (18:2) bzw. Octadecadiensäure 18:2 (n-6) bezeichnet (biochemische bzw. physiologische Nomenklatur). Bei Octadecadiensäure 18:2 (n-6) ist n die Anzahl an
Kohlenstoffatomen und die Zahl "6" gibt die Position der letzten Doppelbindung an. 18:2 (n-6) ist somit eine Fettsäure mit 18 Kohlenstoffatomen, zwei Doppelbindungen und einem Abstand von 6 Kohlenstoffatomen von der letzten Doppelbindung bis zur äußeren Methylgruppe.
Bevorzugt werden für die vorliegende Erfindung die folgenden ungesättigten Fettsäuren als Substanzen eingesetzt, welche an der Polymerisationsreaktion teilnehmen bzw. Substanzen, welche diese Fettsäuren enthalten oder Substanzen, welche den Alkylrest dieser Fettsäuren, also ohne die Carboxylatgruppe (-COOH), enthalten.
Tabelle 1 : Monoolefinische Fettsäuren
Figure imgf000057_0001
Tabelle 2: Polyungesättigte Fettsäuren
Figure imgf000058_0001
Tabelle 3: Acetylenische Fettsäuren
Figure imgf000058_0002
J 9-Octad8cen-12-insäure [ Crepenynsäure
I t7,t11-Octadecadiene-9-insäure I Heisterinsäure
I t8,t10-Octadecadiene-12-insäure -
I 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure j ETYA
Nach der Durchführung der beschriebenen Polymerisation der einen linearen oder verzweigten und einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit mindestens einer Mehrfachbindung enthaltenden Substanzen, wird eine Oberfläche eines Medizinproduktes erhalten, welche zumindest teilweise mit einer polymeren Schicht versehen ist. Im Idealfall entsteht eine homogene gleichmäßig dicke polymere Schicht auf der gesamten äußeren Oberfläche des Stents oder eines Katheterballons mit oder ohne aufgesetztem Stent. Diese polymere Schicht auf der Oberfläche des Stents oder des Katheterballons mit oder ohne Stent besteht aus den polymerisierbaren Substanzen und schließt die nicht aktiv an der Polymerisationsreaktion teilnehmenden Substanzen und/oder Wirkstoffe und/oder Rapamycin in der Polymermatrix ein. Vorzugsweise ist der Einschluss so ausgestaltet, dass die nicht an der Polymerisation teilnehmenden Substanzen, vor allem Rapamycin und Paclitaxel und zusätzliche Wirkstoffe aus der Polymermatrix hinausdiffundieren können.
Der biokompatible Überzug aus den polymerisierten Substanzen sorgt für die notwendige Blutverträglichkeit des Stents oder des Katheterballons mit oder ohne Stent und stellt gleichzeitig einen geeigneten Träger für einen Wirkstoff wie Paclitaxel oder Rapamycin dar. Ein hinzugefügter Wirkstoff (oder Wirkstoffkombination), der über die Gesamtoberfläche des Stents und/oder Katheterballons gleichmäßig verteilt ist, bewirkt, dass der Bewuchs der Oberfläche mit Zellen, insbesondere glatten Muskel- und Endothelzellen, in einer kontrollierten Weise abläuft. Es findet somit keine rasche Besiedlung und Überwucherung einer Stentoberfläche mit Zellen statt, was zu einer Restenose führen könnte, wohingegen der Bewuchs der Stentoberfläche mit Zellen aber auch nicht durch eine hohe Medikamentenkonzentration vollkommen unterbunden wird, was die Gefahr einer Thrombose mit sich bringt. Diese Kombination beider Effekte verleiht der erfindungsgemäßen Oberfläche eines Medizinprodukts, insbesondere der Oberfläche eines Stent die Fähigkeit, schnell in die Gefäßwand einzuwachsen und vermindert sowohl das Risiko einer Restenose als auch das Risiko einer Thrombose. Die Freisetzung des oder der Wirkstoffe erstreckt sich über einen Zeitraum von 1 bis 12 Monaten, bevorzugt über 1 - 2 Monate nach der Implantation.
Ein herkömmlicher Katheterballon wird vorzugsweise in einem ersten Schritt mit einem
Gleitmittel wie z.B. Graphit oder einem Stearat beschichtet und danach vorzugsweise mittels eines Spritzverfahrens mit einer viskosen Mischung eines Öls oder Fetts und eines Wirkstoffs wie z.B. Rapamycin oder Paclitaxel beschichtet. Falls erforderlich kann danach eine geringe Aushärtung durch Autopolymerisation initiiert durch Sauerstoffmoleküle oder durch Strahlung und/oder Radikalbildner erfolgen. Dadurch ergibt sich auf der Katheterballonoberfläche eine glatte Oberfläche, welche in der Regel keines weiteren Schutzes vor frühzeitigen Ablösung bedarf. Der Katheterballon kann in der vorliegenden Form bis zur verengten Gefäßstelle vorgeschoben werden und dort kann die Übertragung der Beschichtung auf die Gefäßwand mittels Dilatation des Ballons durchgeführt werden, wobei das Gleitmittel direkt auf der Ballonoberfläche die Ablösung der öligen Beschichtung unterstützt.
Liposomale Formulierungen
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen liposomale Formulierungen von Wirkstoffen für die Beschichtung von Katheterballons mit oder ohne Stents.
Die liposomalen Formulierungen werden vorzugsweise hergestellt, indem in einem ersten Schritt der Wirkstoff (z.B. Paclitaxel oder Rapamycin) bzw. die Wirkstoffkombination in einem wässrigen Medium oder Puffermedium gelöst und anschließend mit Lösungen, die membranbildende Substanzen enthalten, in Kontakt gebracht wird. Bei diesem Verfahren ergeben sich hohe Einschlussraten von mindestens 30% bis zu 95%.
Membranbildende Substanzen sind geladene amphiphile Verbindungen bevorzugt Alkylcarbonsäuren, Alkylsulfonsäuren, Alkylamine, Alkylammoniumsalze,
Phosphorsäureester mit Alkoholen, natürliche sowie synthetische Lipide, wie
Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylserin (PS), Derivate des
Phophatidylethanolamins (PE-Derivate) sowie des Cholesterols, Phosphatidsäure,
Phosphatidylinositol, Cardiolipin, Sphingomyelin, Ceramid in seinen natürlichen, halb- synthetischen oder synthetischen Formen, Stearylamin und Stearinsäure, Palmitoyl-D- glucuronid und/oder geladene Sphingolipide, wie z. B. Sulfatid.
Als neutrale membranbildende Substanzen fungieren an sich bekannte Komponenten wie z. B. Phosphatidylcholin (PC), Phophatidylethanolamin (PE), Steroide, vorzugsweise Cholesterol, komplexe Lipide und/oder neutrale Sphingolipide.
Die Gewinnung der Liposomen aus der wässrigen Lösung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Techniken so z. B. durch Dialyse, Ultrafiltration, Gelfiltration, Sedimentation oder Flotation. Die Liposomen besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 10 bis 400 nm. Derartige liposomale Formulierungen lassen sich auch bevorzugt in die Falten eines Faltenballons einbringen.
Magnetische Partikel enthaltende Beschichtung
Eine weitere erfindungsgemäße Beschichtung von Katheterballons enthält magnetische und/oder endozvtosefähiqe Partikel vorzugsweise mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser im Nanometer- bis Mikrometer-Bereich wie sie z.B. in DE 197 26 282 A offenbart sind.
Es ist bekannt, dass Nanopartikel von Zellen durch Endozytose aufgenommen werden können. Ein Verfahren zur Herstellung von zellgängigen Nanopartikeln ist in DE 197 26 282.1 genannt. Die Aufnahme der Nanopartikel kann durch in-vitro Untersuchungen an hochreinem Zellmaterial untersucht werden. In der DE 199 12 798 C1 sind Methoden genannt, mit deren Hilfe man beliebige Zellen aus Gewebematerial in Kultur bringen kann. Durch diese Methoden ist es möglich, die Partikel chemisch so zu gestalten, dass eine hohe Aufnahme in bestimmte Zelltypen stattfindet. So wird in DE 100 59 151 A eine Ankopplung von Substanzen wie beispielsweise auch Paclitaxel und Rapamycin an die Partikel durch ionische Wechselwirkung verfolgt, wobei das Konjugat im Gewebe angereichert werden soll.
Bei den magnetischen Partikeln kann eine Beschichtung vorzugsweise aus monomeren Aminosilanen wie z.B. 3-Aminopropyltriethoxysilan, 2-Aminoethyl-3- aminopropyltrimethoxysilan, Trimethoxysilylpropyldiethylentriamin oder N-(6- Aminohexyl)-3-aminopropyltrimethoxysilan bestehen, welche zur Erzielung der erforderlichen Stabilität nach bekannten Verfahren polykondensiert werden. Ein geeignetes Verfahren ist beispielsweise in DE 196 14 136 A oder DE 195 15 820 A beschrieben.
Ferner ist bekannt, dass sich derartige magnetische Partikel mittels eines von außen angelegten Magnetfeldes lokal anreichern lassen (DE 100 59 151 A) oder sich die Zielfindungseigenschaften auf chemischem Wege beispielsweise durch die Ankopplung von Antikörpern steigern lassen (DE 44 28 851 A1 , EP 0516252 A2). Mehrschalige Teilchen zur Einschleusung von Partikel-Wirkstoff-Konjugaten in Zellen, insbesondere Tumorzellen werden in der Patentschrift WO 98/58673 A beschrieben. Femer kann durch das Anlegen eines äußeren magnetischen Wechselfeldes auch eine Erwärmung der Partikel z.B. aufgrund von Hysteresewärme auf beispielsweise 45°C und mehr erreicht werden. Die Nanopartikel selbst bestehen aus einem magnetischen Material, vorzugsweise einem ferromagnetischen, antiferromagnetischen, ferrimagnetischen, antiferrimagnetischen oder superparamagnetischen Material, insbesondere aus superparamagnetischen Eisenoxiden oder aus reinem Eisen, welches mit einer Oxidschicht versehen ist. Die Nanopartikel bestehen vorzugsweise aus Eisenoxiden und insbesondere aus Magnetit (Fe3O4), Maghemit (γ-Fe2θ3) oder Mischungen dieser beiden Oxide. Allgemein können die bevorzugten Nanopartikel durch die Formel FeOx wiedergegeben werden, worin X eine Zahl von 1 bis 2 bedeutet. Die Nanopartikel weisen vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 500 nm auf. Vorzugsweise besitzen die Nanopartikel einen durchschnittlichen Durchmesser von 15 nm oder liegen vorzugsweise in dem Größenbereich von 1 - 100 nm und insbesondere bevorzugt im Bereich von 10 - 20 nm.
Neben den magnetischen Materialien der Formel FeOχ, worin X eine Zahl im Bereich von 1 ,0 bis 2,0 ist, sind erfindungsgemäß auch Materialien der allgemeinen Formel M(II)Fe2O4 mit M = Co, Ni, Mn, Zn, Cu, Cd, Ba oder andere Ferrite einsetzbar. Der Gehalt an von Eisenatomen verschiedenen Metallatomen beträgt vorzugsweise nicht mehr als 70 Metallatom-%, insbesondere nicht mehr als 35 Metallatom-%. Bevorzugt bestehen die Nanopartikel jedoch zu über 98 Gew.-% aus Eisenoxid, welches sowohl Fe(III) als auch Fe(II) in einem Verhältnis von vorzugsweise 1 zu 1 bis 1 zu 3 enthält. Ferner eignen sich auch Silica- oder Polymerpartikel, in die magnetische Materialien wie beispielsweise die hierin genannten magnetischen Materialien eingelagert und/oder angebunden sind.
Die verwendeten Nanopartikel-Kerne können auch aus nichtmagnetischen Materialien bestehen. In Frage kommen z.B. Nanopartikel aus Polymeren (z.B. PLGA, Polyacrylamid, Polybutylcyanoacrylat), Metallen sowie aus sämtlichen oxidischen Materialien (z.B. MgO, CaO, TiO2, ZrO2, SiO2, AI2O3). Erfindungsgemäß eignet sich jedes Material, dass sich mit den oben beschriebenen Methoden mit tumorspezifischen Hüllen beschichten lässt, da die Endozytosefähigkeit nicht vom Kern der Partikel, sondern von der Hülle abhängt.
An diese Nanopartikel können therapeutisch wirksame Substanzen gebunden werden, wobei eine kovalente Bindung als auch adsorptive Bindungen und ionische Bindungen möglich sind.
Erfindungsgemäß basieren die aktivierbaren Nanopartikel-Wirkstoff-Konjugate bevorzugt auf magnetischen eisenhaltigen Kernen, die von einer oder mehreren kolloidalen Hüllen oder Beschichtungen umgeben sind, welche eine Möglichkeit zur Ankopplung der Wirkstoffe über funktionelle Gruppen bieten. Der Kern besteht dabei vorzugsweise aus Magnetit oder Maghemit. Die primäre Funktion der Hüllen ist es, eine kolloidale Verteilung im wässrigen Medium zu erreichen und die Nanopartikel vor Agglomerationen zu schützen. Mehrschalig umhüllte Partikel, wie sie in WO 98/58673 beschrieben werden, sind prinzipiell als Basis für die aktivierbare Nanopartikel- Wirkstoff-Konjugate geeignet, da das biologische Verhalten solcher Partikel durch Überbeschichtungen mit Polymeren einstellbar und eine Ankopplung der Wirkstoffe an funktionelle Gruppen der Primärhülle möglich ist.
Eine weitere Beschichtung der aktivierbaren Nanopartikel-Wirkstoff-Konjugate (z.B. durch Polymere), wie sie in Patentschrift WO 98/58673 A beschrieben wird, ist ebenfalls möglich, und kann genutzt werden, um die biologischen Eigenschaften der Partikel- Wirkstoff-Konjugate zu verbessern.
Erfindungsgemäß werden somit Katheterballons mit einer Beschichtung versehen, welche magnetische und/oder endozytosefähige Partikel enthält. Die Beschichtung kann des weiteren vorzugsweise ein oder mehrere Polymere umfassen, worin die magnetischen und/oder endozytosefähigen Partikel zusammen mit dem Wirkstoff wie z.B. Paclitaxel oder Rapamycin oder der Wirkstoffkombination eingelagert werden. Zudem ist es auch möglich eine Mischung aus einem Kontrastmittel oder Kontrastmittelanalogon zusammen mit einem Wirkstoff und den magnetischen und/oder endozytosefähigen Partikeln auf die Ballonoberfläche mit oder ohne gekrimpten Stent aufzubringen. Des weiteren kann eine Lösung oder Dispersion aus magnetischen und/oder endozytosefähigen Partikeln und dem Wirkstoff in einem vorzugsweise leicht flüchtigen Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF), Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Petrolether, Essigsäureethylester und -methylester, Cyclohexan, Hexan, und anderen organischen Lösungsmitteln mit Siedepunkten unterhalb von 1000C hergestellt werden, welche dann vorzugsweise im Sprühverfahren auf den Katheterballon mit oder ohne gekrimpten Stent aufgetragen wird.
Der Wirkstoff kann wie oben erwähnt adhäsiv oder auch kovalent an die Außenhülle der magnetischen und/oder endozytosefähigen Partikel gebunden werden oder die magnetischen und/oder endozytosefähigen Partikel werden zusammen mit dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch (z.B. Rapamycin und/oder Paclitaxel) in Mikrokapseln oder liposomalen Formulierungen eingeschlossen und in dieser Form auf die Ballonoberfläche aufgebracht.
Derartige Schichten aus Wirkstoff und magnetischen und/oder endozytosefähigen Partikeln können selbstverständlich mit einer weiteren schützenden als auch die Freisetzung kontrollierenden Schicht überzogen werden. Als Außenschichten für die Beschichtung von Katheterballons eignen sich insbesondere hart bei der Dilatation aufbrechende Schichten oder Beschichtungen, welche dem Ballon eine besonders gute Gleitfähigkeit verleihen und nur eine geringen Wechselwirkung bzw. Gleitreibung gegenüber der Gefäßwand aufweisen.
Bei einer besonderes bevorzugten Ausführungsform umfassend eine Beschichtung enthaltend magnetische und/oder endozytosefähige Partikel werden diese Partikel bzw. wird die Beschichtung, welche diese Partikel enthält auf der Ballonoberfläche durch ein äußeres Magnetfeld fixiert. Bei einer anderen Ausführungsform wird im Inneren des Katheterballons oder in dessen Außenhülle ein umpolbarer Magnet wie z.B. ein Elektromagnet angeordnet, der während des Einführens des Katheters die gegensätzlich gepolten magnetischen Partikel anzieht und somit an die Ballonoberfläche fest bindet. Bei der Dilatation des Ballons wird dann der im Ballon befindliche Magnet umgepolt und stößt die gleichpoligen bzw. gleich magnetisierten Partikel ab, wodurch die magnetischen Partikel in die Gefäßwand und in die einzelnen Zellen insbesondere die glatten Muskelzellen gedrückt werden.
Diese Ausführungsform gewährleistet eine feste Anhaftung der magnetischen Partikel während des Einführens des Katheterballons aufgrund von Magnetismus, sei es durch ein äußeres lokales Magnetfeld oder bevorzugt durch ein im Katheterballon erzeugtes Magnetfeld und führt zudem zu einer quantitativen Abstoßung der magnetischen Teilchen und Übertragung auf das umliegende Gewebe bei der Expansion des Katheterballons.
Bei diesem Verfahren genügen sehr kurze Dilatationszeiten des Katheterballons von weniger als 30 Sekunden, vorzugsweise 5 - 20 Sekunden, weiter bevorzugt 5 - 10 Sekunden und insbesondere bevorzugt drei bis 6 Sekunden.
Da der oder die Wirkstoffe durch Adsorption fest an die magnetischen Partikel oder durch kovalente Verknüpfung eventuell auch über einen Linker an die Oberfläche der magnetischen Partikel oder durch Einlagerung in eine Oberflächenbeschichtung auf den magnetischen Kernen der Partikel somit auch fest mit den magnetischen Partikeln verbunden sind, ist der Wirkstoffverlust während der Einführung des Katheters ebenfalls sehr gering.
Zudem können die magnetischen Partikel mit einer Beschichtung versehen werden, welche eine besonders hohe Affinität zu glatten Muskelzellen besitzt und eine geringere Affinität zu Endothelzellen, so dass über die Beschichtung der magnetischen Mikro- bzw. Nanopartikel zudem gesteuert werden kann, dass bevorzugt glatte Muskelzellen abgetötet oder in ihrer Proliferation gehemmt werden, während die Endothelzellen weitgehend verschont bleiben, was sich bei der Restenoseprophylaxe und Restenosebehandlung sehr positiv auswirkt. Ferner kann über die Menge an aufgebrachtem Wirkstoff gesteuert werden, ob z.B. Paclitaxel eher eine zytotoxische Wirkung oder eine zytostatische Wirkung ausübt.
Da die Wirkstoffe relativ fest jedoch in der Regel nicht irreversibel an die magnetischen Partikel gebunden sind, werden die Wirkstoffe samt der Magnetpartikel in die Zellen, vorzugsweise die glatten Muskelzellen, eingeschleust und entfalten in der Zelle ihre Wirkung, was zu einer deutlichen Wirkungssteigerung des Wirkstoffs führt.
Hydrogel
Bei einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird auf den Katheterballon mit oder ohne Stent ein Hydrogel aufgetragen, welches mindestens einen der oben genannten Wirkstoffe, vorzugsweise Paclitaxel oder Rapamycin oder deren Derivate, enthält.
Vorzugsweise wird eine solche Hydrogelbeschichtung durch einen äußeren Schutzmantel wie er für selbstexpandierende Nitinol-Stents verwendet wird, so lange vor dem Kontakt mit Blut geschützt, bis sich der Katheterballon an der verengten Gefäßstelle befindet. Dort wird die Schutzhülle entfernt und das Hydrogel beginnt bei Kontakt mit Blut zu quellen. Die Expansion des Katheterballons überträgt den Großteil der Hydrogelschicht auf die Gefäßwand und verbleibt dort als ein kurzzeitiges Wirkstoffreservoir, weiche bis zur Auflösung der Hydrogelschicht innerhalb weniger Tage bis Wochen weiterhin Wirkstoff z.B. Paclitaxel oder Rapamycin an die Gefäßwand abgibt.
Salze mit Wirkstoff Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Beschichtung eines Katheterballons vorzugsweise ohne Stent mit einer Lösung oder Dispersion eines Wirkstoffs vorzugsweise Paclitaxel oder Rapamycin oder deren Derivate und insbesondere Paclitaxel zusammen mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Salzen.
Als Salze können Verbindungen enthaltend Natriumkationen, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Eisen- oder Lithiumkationen zusammen mit Sulfat-, Chlorid-, Bromit-, lodid-, Phosphat-, Nitrat-, Citrat- oder Acetatanionen eingesetzt werden. Dieser Lösung, Dispersion oder Aufschlämmung wird der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination zugesetzt. Als Lösungsmittel dient vorzugsweise Wasser eventuell mit Cosolventien. Der Salzgehalt sollte relativ hoch liegen.
Der Katheterballon wird mittels Tauchverfahren oder Sprühverfahren oder Pinselverfahren oder Spritzenverfahren mit dieser wirkstoffenthaltenden Salzlösung beschichtet und danach getrocknet, so dass sich eine feste Salzkruste auf dem Katheterballon ergibt. Als Salze können zudem auch ionische Kontrastmittel eingesetzt werden oder ionische Kontrastmittel können den oben genannten Salzen zugesetzt werden.
Ziel ist es, auf dem Katheterballon eine weitgehend durchgehende Beschichtung aus festem Material, d.h. Salz zu erzeugen, worin der Wirkstoff eingeschlossen ist. Diese Salzkruste wird dann entweder mittels einer schützenden Deckschicht oder einer entfernbaren Schutzhülle wie sie die selbstexpandierenden Stents verwendet wird versehen, um sie vor vorzeitiger Ablösung zu schützen. Eine dritte Variante besteht darin, einen Faltenballon zu verwenden und diese Salzmischung gezielt unter die Falten des Katheterballon einzubringen.
Die Salzbeschichtung ist sehr hygroskopisch und besitzt daher eine hohe Affinität zum Gefäßgewebe. Bei der Dilatation wird die Schutzhülle entfernt oder die äußere schützende Barriereschicht platzt auf oder bei Verwendung eines Faltenballons öffnen sich die Falten und drücken die salzige Beschichtung gegen die Gefäßwand.
Die Salzbeschichtung klebt dann regelrecht an der Gefäßwand, wo sie mehrere Aufgaben erfüllt. Zum einen führt die lokale sehr hohe Salzkonzentration zu einem hohen isotonischen Druck, der Zellen zum Platzen bringt und zum anderen löst die hohe Salzkonzentration auch harte Plaque und andere Ablagerungen im Gefäß auf und setzt zudem noch den Wirkstoff frei, welche insbesondere die Proliferation der glatten Muskelzellen unterbindet.
Nach wenigen Stunden bis zu ein paar Tagen ist je nach Menge die auf die Gefäßwand übertragene Salzbeschichtung vollständig aufgelöst.
Beschichtungsverfahren
Femer betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Beschichtung von Katheterballons mit oder ohne gekrimptem Stent. Das Kurzzeitimplantat wird entweder mit einer Lösung der aufzutragenden Stoffe inklusive dem Wirkstoff oder dem Wirkstoffgemisch in Sprüh-, Tauch-, Pinsel-, Spritzen-, Schlepp-, Roll- oder Pipettierverfahren oder Elektrospinning vollständig oder partiell oder in Kombination mit einer Matrix vollständig oder teilweise beschichtet. Als Lösungsmittel werden leichtflüchtige organische Verbindungen verwendet wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Ethanol, Aceton, Heptan, n-Hexan, DMF, DMSO, Methanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF), Methylenchlorid, Ether, Petrolether, Acetonitril, Essigsäureethyl- und methylester, Cyclohexan und entsprechende Mischungen. Je nach Beschichtungsmaterial (z:B. Hydrogele oder wasserlsl. Wirkstoffe) kann auch die Anwesenheit von Wasser erwünscht sein.
Allgemein ist bei der Wahl des Lösungsmittel es vor allem wichtig, dass es das Material des Kurzzeitimplantates nicht auflöst bzw. unbrauchbar macht bzw. die Kontaktzeit des Lösungsmittels so gering ist, dass keine Schädigung entstehen kann.
Die Matrix besteht aus einem den Implantat-Ansprüchen genügendes synthetisches, semisynthetisches oder natürliches, biostabiles oder bioabbaubares, biokompatibles Polymer bzw. Polymermischung, Präpolymeren, polymerisierbaren Substanzen wie ungesättigte Fettsäuren, Micellen- bzw. Liposombildenden Substanzen, die Wirkstoffe einkapseln. Geeignete Polymere sind oben erwähnt. Hiermit lässt sich zusätzlich eine Depotwirkung und Dosierungserhöhung erzielen.
Der Katheterballon lässt sich entweder im expandierten oder im gefalteten Zustand beschichten, teilweise oder vollständig beschichten oder zusammen mit einem aufgesetzten Stent beschichten.
Die Beschichtung ist im Sprüh-, Tauch-, Pinsel-, Spritzen-, Schlepp-, Roll- und/oder Pipettierverfahren durchführbar. Das Pipettier-, Schlepp-, Roll- oder Spritzenverfahren eignet sich vor allem für die Anwendung auf einem gefalteten Katheterballon oder einem Faltenballon, da man mit diesem Verfahren gezielt die Wirkstofflösung oder die Mischung der aufzutragenden Substanzen in die Falten bzw. unter die Falten bringen kann. Dabei ist wichtig, dass durch diese partielle Beschichtung keine
Beeinträchtigung der Funktionalität verbunden ist. So dürfen die Falten beim Expandieren beispielsweise nicht zusammenkleben und damit einer Expansion entgegenwirken. Desgleichen sollte der nominale Druck auf den Ballon nicht über den maximalen Wert erhöht werden müssen, um Adhäsionskräfte der Beschichtung in den Falten entgegenwirken zu können. Ungleichmäßige Expansion ist ebenfalls zu vermeiden. Die Beschichtung darf die Expansionseigenschaften des Ballonkatheters keinesfalls negativ beeinträchtigen. Ferner kann der Katheterballon zusammen mit einem gekrimpten Stent beschichtet werden oder ein unbeschichteter Stent (bare Stent) als auch ein bereits beschichteter Stent kann auf den beschichteten Katheterballon gekrimpt werden, so dass man ein System aus einem beispielsweise schnell vom Katheterballon freigesetzten Wirkstoff und einem langsam aus der Beschichtung des Stents freigesetzten Wirkstoff erhalten kann.
In Kombination mit einem Stent, der seinerseits beschichtet und einen Wirkstoff abgeben kann, ist ein wirkstofffreisetzender Ballonkatheter von besonderem Vorteil in der Frühphase des Heilungsprozesses, da nur auf diese Art und Weise der vollflächige Kontakt mit der zu behandelnden Stelle zustande kommt und Wirkstoff vollflächig in die erkrankte Gefäßwand gelangt. Der gesamte erkrankte Bereich wird bei Kontakt mit der Ballonkatheterfläche mit Wirkstoff versehen, während der Stent mit einer möglichst geringen Oberfläche nur eine geringe Gefäßwandoberfläche abdeckt. Im gleichen Masse sollte der Vorteil auch für die Stentrandbereiche gegeben sein, die immer wieder Problematiken aufweisen. Ein Katheterballon, der auch in den Randbereichen des Stents Wirkstoff abgeben kann, sorgt für eine optimale Versorgung des Gefäßes bis in die Problemzonen eines Stents.
Die Salzlösungen sowie die Zusammensetzungen enthaltend Kontrastmittel oder auch die Zusammensetzungen mit Salzen und Kontrastmitteln sind besonders gut geeignet, um Faltenballons oder Katheterballons mit unebener, aufgerauter, poröser oder mikrostrukturierter Oberfläche zu beschichten oder eben diese Mischungen in bzw. unter die Falten der Faltenballons einzubringen.
Die Katheterballons mit besonders beschaffener Oberfläche werden bevorzugt im Sprühverfahren oder Pipettierverfahren beschichtet. Beim Sprühverfahren wird der Katheterballon rotierend aufgehängt und durch Anlegen eines leichten Vakkums wird die Ballonkatheterform stabilisiert. Beispielsweise lässt sich auf diese Weise verhindern, dass sich die Falten eines Faltenballons beim Drehen umklappen bzw. seitlich wegrutschen und damit die Beschichtung nicht lokal gezielt durchgeführt werden kann.
Derart fixiert wird der Ballonkatheter mehrfach kurzzeitig besprüht, wobei er zwischenzeitlich trocknet. Falls erwünscht, wird eine äußere schützende Schicht oder Barriereschicht ebenfalls bevorzugt im Sprühverfahren aufgebracht. Gleiches gilt für reine Wirkstoffschichten aus beispielsweise Paclitaxel oder Rapamycin, welche ebenfalls bevorzugt im Sprühverfahren aufgetragen werden.
Das Pipettierverfahren ist besonders gut zur Beschichtung eines Ballonkatheters geeignet. Hierbei wird der drehbar fixierte Ballon katheter (mit oder ohne Stent) mit Hilfe einer feinen Düse, die mit einer Kapillaren verlängert ist und durch die die Beschichtungslösung in Längsrichtung auf den Ballonkatheter austritt, beschichtet.
Beim Spritzenverfahren oder Pipettierverfahren zur vorzugsweisen Befüllung der Falten eines Faltenballons wird eine feine Düse oder Kanüle unter die Falte geschoben und die einzubringende Mischung wird in die Falte gespritzt, wobei vorzugsweise die Düse oder Kanüle entlang der Falte bewegt wird oder bei ortfester Düse oder Kanüle der
Faltenballon in Längsrichtung der Falte bewegt wird. Dieses Verfahren ermöglicht eine sehr präzise und genaue Beschichtung einer jeden einzelnen Falte bzw. des gesamten Faltenballons. Ein eventuell verwendetes Lösungsmittel verdunstet oder wird im
Vakuum entfernt.
Hat die einzubringende Mischung oder Lösung eine Konsistenz, so dass sie in die Falten hineinfließen kann, dann wird der Faltenballon mit einer Falte nach oben horizontal gelagert oder vorzugsweise um 5 bis 25 Grad geneigt, so dass die Spritze oder Düse am unteren Ende des Faltenballons an der Faltenöffnung angesetzt werden kann und die Mischung eigenständig in die Falte hineinfließt und diese voll ausfüllt.
Bei diesen Salzlösungen mit hohem Salzgehalt wird vorzugsweise Wasser als Lösungsmittel eingesetzt, weil Wasser das Ballonmaterial nicht angreift und beschädigt.
Sobald die Mischung eine Konsistenz hat, dass sie nicht mehr aus der Falte herausfließen kann, wird der Faltenballon gedreht und die nächste Falte wird befüllt bis in der Regel alle 4 bis 6 Falten des Ballons befüllt sind. Faltenballons werden bevorzugt im komprimierten Zustand beschichtet, wobei einige spezielle Ausführungsformen von Faltenballons auch im expandierten Zustand beschichtet werden können.
Ein solches Beschichtungsverfahren umfasst die Schritte a) Bereitstellen eines Faltenballons b) Platzierung einer Falte des Ballons in einer horizontalen oder bis zu 25
Grad geneigten Position, c) Ansetzen der Spritzenöffnung an die dem Kopfende des Ballons zugewandten Faltenöffnung, d) Ausführung einer Relativbewegung von Spritzenöffnung und Faltenballon in Längsrichtung der Falte, e) Befüllung der Falte während des Bewegungsvorgangs mit einer Mischung aus einem Wirkstoff und einem Salz und/oder einem ionischen Kontrastmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, f) sofern erforderlich Trocknung der in der Falte befindlichen Mischung bis zu einem Grad, der ein Auslaufen der Mischung aus der Falte verhindert, g) Drehung des Ballons um 360° dividiert durch die Anzahl der Falten, h) Wiederholung der Schritte b) bis g) bis alle Falten befüllt sind und i) Trocknung der Mischungen in den Falten bis sich die Mischung verfestigt.
Werden dünnflüssigere Mischungen eingesetzt, so wird bei Schritt c) die Spritzenöffnung an das Fußende angesetzt und ohne Relativbewegung gemäß Schritt d) die Falte vorwiegend aufgrund von Kapillarkräften befüllt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Offenhaltung von verengten Gefäßdurchgängen insbesondere von kardiovaskulären Gefäßen mittels Kurzzeitdilatation. Bei diesem Verfahren wird innerhalb von maximal 50 Sekunden, bevorzugt maximal 40 Sekunden, weiter bevorzugt maximal 30 Sekunden und insbesondere bevorzugt maximal 20 Sekunden ein Katheterballon ohne Stent expandiert und wieder auf einen Durchmesser kleiner als der 1 ,5-fache Ausgangsdurchmesser im komprimierten Zustand komprimiert, wobei während dieses Vorgangs das Gefäß nur bis maximal 10% seiner Durchmessers im unverengten Zustand überdehnt wird und pro mm2 Ballonoberfläche mindestens 20% des enthaltenen Wirkstoffs abgegeben und größtenteils auf die Gefäßwand übertragen werden.
Dabei findet die Übertragung des Wirkstoffs vorzugsweise nicht in reiner Form statt sondern in einer Matrix, welche zumindest innerhalb einer Stunde nach erfolgter Dilatation noch als Wirkstoffreservoir wirkt und weiteren Wirkstoff an die Gefäßwand abgibt, bevor sie ausgelöst oder abgebaut worden ist.
Dieses Verfahren zeichnet sich also dadurch aus, in möglichst kurzer Zeit eine möglichst große Wirkstoffmenge lokal und gezielt auf die Gefäßwand einer verengten Gefäßstelle zu übertragen und innerhalb der nachfolgenden 30 bis 60 Minuten bis zu max. 3 Tagen für ein lokales Wirkstoffreservoir zu sorgen, welches danach aufgelöst oder abgebaut ist.
Für dieses Verfahren haben sich vor allem Wirkstoffe, die entzündungshemmende und antiproliferative Eigenschaften in sich vereinigen, als besonders geeignet erwiesen (siehe Wirkstoffliste S. 6-9). Hierzu zählen z.B. Colchicin, Angiopeptin, aber vor allem Rapamycin und seine Derivate, des weiteren zeigen sich weitere hydrophobe Wirkstoffe, insbesondere Paclitaxel und Paclitaxel-Derivate als sehr geeignet. Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren betrifft die Beschichtung von Katheterballons mit öligen polymerisierbaren Substanzen. Dieses Verfahren umfasst die Schritte: a) Bereitstellen eines Katheterballons, b) Bereitstellen eines Gemisches, welches zu mindestens 50 Gew.-% aus öligen Substanzen mit mindestens einer Mehrfachbindung bestehen und mindestens einen Wirkstoff enthalten, c) Auftragen eines Gleitmittels auf die Oberfläche des Katheterballons, welches weitgehend das Anhaften der öligen Substanzen auf der
Oberfläche des Katheterballons verhindert, d) Auftragen der öligen Mischung auf das Gleitmittel bzw. die Gleitmittelschicht auf dem Katheterballon, e) Rotation des Katheterballons während des Beschichtungsschritts d), f) Initiierung der Polymerisation mittels Licht, Sauerstoff oder
Radikalstartern bis hin zu einer nicht harten aber elastischen Polymerschicht, g) eventuell Wiederholung der Beschichtungsschritte d) bis f).
Die erfindungsgemäßen Faltenbeschichtungsverfahren oder Faltenbefüllungsverfahren sind das Pipettierverfahren auch als Kapillarverfahren bezeichnet, das Spritzverfahren und das Sprühverfahren auch als Faltensprühverfahren bezeichnet, um den Unterschied zum unselektiven Sprühverfahren für den gesamten Katheterballon zu verdeutlichen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Beschichtung oder Befüllung der Falten eines Katheterfaltenballons auf folgende Weise: a) eine wirkstoffenthaltende Zusammensetzung am distalen oder proximalen Ende einer Falte des Katheterfaltenballons abgegeben und die Falte aufgrund von Kapillarkräften befüllt wird; oder b) eine Spritze, welche einen kontinuierlichen Fluß einer wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung abgibt, relativ zum Katheterfaltenballon entlang der Falte bewegt wird; oder c) eine Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen unter die Falte des
Faltenballons geschoben werden und gleichzeitig aus der Vielzahl von Abgabeöffnungen eine wirkstoffenthaltende Zusammensetzung in die Falte abgegeben wird. Vorteilhaft ist, dass diese Beschichtungs- oder Befüllungsverfahren vorzugsweise im komprimierten oder deflatierten Zustand oder maximal 10% inflatierten Zustand des Katheterballons durchgeführt werden. Unter dem Begriff "10% inflatierten Zustand" soll verstanden werden, dass der Katheterballon 10% der Inflation, d.h. der Aufdehnung bis zur bei der Dilatation geplanten Maximalausdehnung erfahren hat. Wird die bei der Dilatation vorgesehene Aufdehnung mit 100% bezeichnet und der deflatierte Zustand mit 0% angesetzt, so ergibt sich eine 10%ige Inflation gemäß folgender Formel:
(Durchmesser des Katheterballons im deflatierten Zustand) +
(Durchmesser des Katheterballons im inflatierten Zustand - Durchmesser des Katheterballons im deflatierten Zustand) / 10
Ferner können gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren mehrere oder alle Falten gleichzeitig beschichtet oder befüllt werden und die Beschichtung oder Befüllung kann gezielt erfolgen. Eine gezielte Befüllung der Falten oder gezielte Beschichtung der Falten soll heißen, dass nur die Falten befüllt oder beschichtet werden und die Oberfläche des Katheterfaltenballons außerhalb der Falten nicht beschichtet wird.
Eine bevorzugt verwendete Zusammensetzung aus Wirkstoff, Lösungsmittel und Matrix wie z.B. Kontrastmittel hat die Konsistenz einer Paste, Gels einer dickflüssigen Masse oder einer viskosen Dispersion oder Emulsion oder eines zähen Breis.
Diese Zusammensetzung hat den Vorteil, dass sie nicht polymerisiert und während des Beschichtungsvorgangs ihre Konsistenz beibehält. Diese Paste oder (hoch)viskose Masse oder dickflüssige Aufschlämmung wird mittels einer Spritzvorrichtung, vorzugsweise einer Düse wie in Fig. 1 gezeigt unter Druck in die Falten eingebracht.
Die Düse kann sofern nötig, die Ballonfalten aufweiten und gezielt die durch die Falten gebildeten Hohlräume befüllen. Die Faltenballons weisen in der Regel 4 oder mehr Falten auf, welche einzeln befüllt werden.
Als besonders vorteilhaft hat sich erwiesen, nach Befüllung einer oder mehrerer oder aller Falten den Faltenballon in Richtung der Öffnungen der Falten zu rotieren. Diese Drehung bewirkt, dass die dickflüssige Paste vollständig und gleichmäßig in den Falten verteilt wird und eventuelle Lufteinschlüsse freigesetzt werden. Nach der Drehung des Faltenballons kann eine weitere Befüllung von bereits befüllten oder leeren Falten erfolgen.
Während und/oder nach der Rotation trocknet die Zusammensetzung in den Falten entweder bei Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck. Trocknung oder Aushärtung der Zusammensetzung erfolgt durch die Entfernung des mindestens einen Alkohols durch Verdunstung. Die getrocknete Zusammensetzung hat eine poröse Konsistenz und löst sich sehr leicht von der Ballonoberfläche bei der Dilatation ab. Der Alkohol als Lösungsmittel wurde bis auf die üblichen Rückstände entfernt und das Kontrastmittel bildet eine poröse Matrix für den Wirkstoff und ist zudem in der Lage, nach Dilatation des Faltenballons den Wirkstoff schnell und in großer Konzentration freizusetzen. Zudem hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, sehr materialschonend zu arbeiten, da nur die Falten beschichtet oder befüllt werden und somit sich kein Wirkstoff auf der äußeren Ballonoberfläche befindet, der bei der Einführung des Katheters verloren geht.
Allgemeine Beschreibung der Beschichtungsverfahren
Pipettierverfahren - Kapillarverfahren
Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines zusammengefalteten, komprimierten Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einem zur punktförmigen Abgabe der Beschichtungslösung befähigten Auslaß, c) Ansetzen des zur punktförmigen Abgabe der Beschichtungslösung befähigten Auslaß am proximalen oder am distalen Ende einer Falte des Katheterballons, d) Abgabe einer definierten Menge der Beschichtungslösung über den Auslaß an das proximale oder distale Ende einer Falte, und e) Befüllung der Falte aufgrund Kapillarwirkung mit der Beschichtungslösung.
Optional kann noch der Schritt f) für die Trocknung folgen: f) Trocknung der Beschichtungslösung in der Falte, wobei während der Trocknung der Katheterballon um seine Längsachse in Richtung der
Faltenöffnung rotiert.
Dieses Verfahren beschichtet oder befüllt gezielt die Falten und ist mit jeder Beschichtungslösung durchzuführen, welche noch derart viskos ist, dass sie innerhalb von 5 Minuten, vorzugsweise 2 Minuten aufgrund der Kapillarkräfte oder zusätzlich unter Ausnutzung der Schwerkraft in die Falte gezogen wird und die Falte weitgehend vollständig befüllt. Spritzverfahren oder Spritzenverfahren:
Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines zusammengefalteten, komprimierten Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschickungsvorrichtung mit mindestens einer Düse oder mindestens einem spritzenförmigen Auslaß, c) Ansetzen der Düse oder des Auslasses am proximalen oder am distalen Ende einer Falte des Katheterballons, d) Bewegen der Düse oder des Auslasses relativ zur Falte entlang der Falte, und e) Abgabe eines definierten Flusses an Beschichtungslösung pro Zeit und pro zurückgelegter Strecke.
Optional kann noch der Schritt f) für die Trocknung folgen: f) Trocknung der Beschichtungslösung in der Falte oder gleichmäßige Verteilung der Beschichtung in der Falte, wobei der Katheterballon um seine Längsachse in Richtung der Faltenöffnung rotiert.
Dieses Verfahren beschichtet oder befüllt gezielt die Falten und ist mit jeder Beschichtungslösung durchzuführen, welche noch derart viskos ist, dass sie mittels kleiner Düsen oder kleiner Auslassöffnungen in die Falte gefüllt werden kann.
Sprühverfahren oder Faltensprühverfahren: Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines zusammengefalteten, komprimierten Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einer Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen, c) Einführen der Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen unter eine Falte des Katheterballons, d) gleichzeitige Abgabe einer definierten Menge einer Beschichtungslösung aus den Abgabeöffnungen in die Falte, und e) Trocknung der Beschichtungslösung in den Falten.
Optional kann noch der Schritt f) für die Trocknung folgen: f) Trocknung der Beschichtungslösung in der Falte oder gleichmäßige Verteilung der Beschichtung in der Falte, wobei der Katheterballon um seine Längsachse in Richtung der Faltenöffnung rotiert.
Dieses Verfahren beschichtet oder befüllt gezielt die Falten und ist mit jeder Beschichtungslösung durchzuführen, welche noch derart viskos ist, dass sie mittels kleiner Düsen oder kleiner Auslassöffnungen in die Falte gefüllt werden kann. Schleppyerfahren oder Tropfenschleppyerfahren: Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines Katheterballons im gefalteten, teilweise inflatierten oder vollständig inflantierten Zustand, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einer Abgabevorrichtung, c) Bildung eines Tropfens aus Beschichtungslösung an der Abgabevorrichtung, d) Schleppen des Tropfens über die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons, ohne dass die Abgabevorrichtung selbst die Oberfläche des Katheterballons berührt, und e) Nachdosieren der Beschichtungslösung, so dass der Tropfen im wesentlichen seine Größe beibehält.
Dieses elegante und besonders schonende Verfahren für den Katheterballon benutzt einen Tropfen der Beschichtungslösung, welcher, ohne dass die Abgabevorrichtung die Ballonoberfläche berührt, über die Ballonoberfläche bewegt oder gezogen wird, indem sich Abgabevorrichtung und damit Tropfen und Ballonoberfläche relativ zueinander bewegen. Die Beschichtungslösung wird dabei derart nachdosiert, dass der Tropfen seine Größe im wesentlichen beibehält und die Verbindung zwischen Abgabevorrichtung und Ballonoberfläche aufrechterhält. Über eine Volumenmesseinrichtung lässt sich nach der Beschichtung die abgegebene Menge an Beschichtungslösung genau bestimmen und damit die auf dem Ballon befindliche Menge an Wirkstoff.
Fadenschleppyerfahren:
Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines Katheterballons im gefalteten, teilweise inflatierten oder vollständig inflantierten Zustand, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einer Abgabevorrichtung in Form eines Fadens, Schwammes, Lederstreifens oder Textilstückes, c) Bereitstellung einer Beschichtungslösung, d) Tränkung der Abgabevorrichtung mit der Beschichtungslösung, e) Übertragung der Beschichtungslösung von der Abgabevorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons, und f) Nachdosieren der Beschichtungslösung, so dass eine gleichmäßige Abgabe der Beschichtungslösung von der Abgabevorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons erfolgt. Dieses ebenfalls sehr elegante Verfahren ist auch sehr schonend für die Ballonoberfläche, da die Abgabevorrichtugn zwar die Ballonoberfläche berührt jedoch derart ausgestaltet ist, dass sie die Ballonoberfläche nicht beschädigen kann. Die Abgabevorrichtung wird über die Ballonoberfläche durch relative Bewegung von Ballon zur Abgabevorrichtung gezogen oder geschleppt und gibt dabei eine bestimmte Menge an Beschichtungslösung ab. Mittels einer Volumenmesseinrichtung kann nach der Beschichtung genau bestimmt werden, wieviel Beschichtungslösung auf die Ballonoberfläche übertragen worden ist, woraus sich die genaue Menge an Wirkstoff auf der Ballonoberfläche ergibt.
Kuqelschreiberverfahren oder Rollverfahren: Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einem Kugelkopf zur Übertragung der Beschichtungslösung auf die Oberfläche des zu beschichtenden Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungslösung mit Zugang zum Kugelkopf, c) Aufsetzen den Kugelkopfes der Beschichtungsvorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons, d) Ausübung eines Druckes auf den Kugelkopf der Beschichtungsvorrichtung zwecks Ermöglichung des Ausflusses der Beschichtungslösung, und e) Abfahren der zu beschichtenden Oberfläche des Katheterballons mit dem Kugelkopf unter Übertragung der Beschichtungslösung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons.
Bei diesem ebenfalls recht eleganten Verfahren rollt die Abgabevorrichtung aufgrund relativer Bewegung von Katheterballon zur Abgabevorrichtung über die Ballonoberfläche und gibt dabei eine mittels Volumenmesseinrichtung bestimmbare Menge an Beschichtungslösung über einen Kugelkopf auf die Ballonoberfläche ab.
Im folgenden wird auf die erfindungsgemäßen Beschichtungs- und Befüllungsverfahren genauer eingegangen.
Pipettierverfahren oder Kapillarverfahren:
Bei diesem Verfahren wird eine Pipette oder Spritze oder eine andere zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigte Vorrichtung eingesetzt.
Unter dem Begriff "wirkstoffenthaltende Zusammensetzung" oder
"Beschichtungslösung" wie hierin verwendet wird das Gemisch aus Wirkstoff und Lösungsmittel und/oder Hilfsstoff und/oder Träger verstanden, also eine tatsächliche Lösung, Dispersion, Suspension oder Emulsion aus einem Wirkstoff oder einem Wirkstoffgemisch und mindestens einem weiteren Bestandteil ausgewählt aus den hierin genannten Lösungsmitteln, Ölen, Fettsäuren, Fettsäureester, Aminosäuren, Vitaminen, Kontrastmitteln, Salzen und/oder membranbildenden Substanzen. Der Begriff "Lösung" soll ferner verdeutlichen, dass es sich um ein flüssiges Gemisch handelt, welches jedoch auch gelartig, zähflüssig bzw. pastös (dickviskos oder hochviskos) sein kann.
Die Pipette oder Spritze oder Auslass oder die andere zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigte Vorrichtung wird mit der Zusammensetzung befüllt und deren Auslass vorzugsweise am proximalen oder am distalen Ende einer Falte angesetzt. Die austretende Zusammensetzung wird aufgrund von Kapillarkräften in die Falte und entlang der Falte gezogen bis das gegenüberliegende Ende der Falte erreicht ist.
Der Katheterballon befindet sich im komprimierten, d.h. deflatierten Zustand. Eine auch nur teilweise oder geringfügige Inflation des Katheterballons ist in der Regel nicht erforderlich um die Falten ein wenig zu öffnen. Dennoch kann die Befüllung der Falten bei einer geringfügigen Inflation des Katheterballons von maximal 10% des bei der Dilatation vorgesehenen Durchmessers erfolgen. Die Befüllung der Falten kann zudem bei einer leichten Aufweitung der Falten erfolgen indem 100 kPa (1 bar) Überdruck, vorzugsweise 50 kPa (0,5 bar) Überdruck angelegt werden, um die Falten leicht aufzuweiten.
Bei diesem Verfahren ist es wichtig, dass die wirkstoffenthaltende Zusammensetzung dünnflüssig genug ist, um die entsprechenden Kapillarkräfte zu entwickeln.
Als Zusammensetzungen werden insbesondere Lösungen von einem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch in einem Alkohol oder Alkoholgemisch bevorzugt.
Die Kapillarkräfte sollten derart stark sein, dass sich eine Falte einer Länge von 10 mm innerhalb von 5 bis 80 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von 15 bis 60 Sekunden und insbesondere bevorzugt innerhalb von 25 bis 45 Sekunden vollständig füllt.
Ist die Zusammensetzung bzw. Lösung zu viskos, kann es zudem von Vorteil sein, den Katheterballon mit der zu befüllenden Falte nach oben aus der horizontalen Lage um maximal 45°, vorzugsweise maximal 30° zu neigen und dadurch auch die Schwerkraft mit zu nutzen. In der Regel erfolgt die Befüllung einer Falte mittels Kapillarkräften jedoch im horizontalen Zustand des Katheterballons mit der zu befüllenden Falte nach oben. Die Spritze oder Pipette oder die andere zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigte Vorrichtung wird vorzugsweise am proximalen oder am distalen Ende der Falte spitz in Richtung des Faltenverlaufs in einem Winkel von 10° bis 65°, vorzugsweise 20° bis 55°, weiter bevorzugt in einem Winkel von 27° bis 50° und insbesondere bevorzugt in einem Winkel von 35° bis 45° gemessen von der Horizontalen an die Falte angesetzt. Die Befüllung der Falte erfolgt dann von dem höherliegenden Ende einer Falte her, so dass die Beschichtungslösung ein Gefälle vorfindet und zusätzlich zur Kapillarwirkung auch die Schwerkraft ausgenutzt wird.
Grundsätzlich besteht natürlich auch die Möglichkeit, die Spritze oder Pipette oder die andere zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigte Vorrichtung in der Mitte der Falten oder an einem beliebigen anderen zwischen dem distalen und proximalen Ende liegenden Punkt anzusetzen, so dass sich die Falte aufgrund von Kapillarkräften gleichzeitig in Richtung des proximalen und des distalen Endes befüllt, jedoch haben sich die Ansatzpunkte am Ende der Falte als bevorzugt erwiesen.
Hat die Zusammensetzung zum Befüllen der Falten bzw. der vorliegenden Falte das gegenüberliegende Ende erreicht, so stoppt der Substanzfluß in der Regel von selbst und die Spritze oder Pipette oder die andere zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigte Vorrichtung kann entfernt werden.
Damit nun kein größerer Tropfen an wirkstoffenthaltender Zusammensetzung am Ansatzpunkt der Spritze oder Pipette oder der anderen zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigten Vorrichtung zurückbleibt, hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Spritze oder Pipette oder die andere Abgabevorrichtung bereits zu entfernen, bevor die wirkstoffenthaltende Zusammensetzung vollständig bis an das andere Ende der Falte gelangt ist. Dadurch wird auch noch die restliche am Ansatzpunkt der Spritze oder der Pipette oder der anderen Abgabevorrichtung verbliebene wirkstoffenthaltende Zusammensetzung in die Falte hineingezogen, so dass keine Beschichtungszusammensetzung oder besser Befüllungszusammensetzung außerhalb der Falte verbleibt.
Vorzugsweise wird die Spritze oder Pipette oder die andere Abgabevorrichtung dann entfernt, wenn ca. 90% der Falte mit wirkstoffenthaltender Zusammensetzung befüllt sind. Der optimale Zeitpunkt zur Entfernung der Spritze oder Pipette oder der anderen Abgabevorrichtung kann durch wenige Versuche genau bestimmt werden und ist auch reproduzierbar. Unter dem Begriff "eine andere zur punktförmigen Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung befähigte Vorrichtung" bezeichnet eine Vorrichtung, welche ähnlich einer Pipette befähig ist, einen gleichmäßigen und kontinuierlichen Fluß an wirkstoffenthaltender Zusammensetzung zu liefern, so dass darunter auch eine Pumpe, Mikropumpe oder ein anderes Reservoir verstanden werden kann, welches diese gleichmäßige und kontinuierliche Abgabe an wirkstoffenthaltender Zusammensetzung gewährleistet.
Nach dem Befüllen einer Falte wird der Katheterballon gedreht, so dass die nächste zu beschichtende Falte nach oben und vorzugsweise horizontal liegt. Der
Faltenbefüllungsvorgang wird nun wiederholt.
Je nach Konsistenz der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung kann es notwendig sein, die vorher befüllte Falte zu trocknen bevor der Ballon gedreht wird, um die nächste Falte zu befüllen. Die Trocknung erfolgt vorzugsweise durch Verdunstung des Lösungsmittels.
Ferner ist es bei diesem Verfahren auch möglich zwei, mehr als zwei oder alle Falten eines Katheterballons gleichzeitig zu befüllen oder zu beschichten, falls die Konsistenz der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung dies zulässt, d.h. die Konsistenz nicht derart dünnflüssig ist, dass die Zusammensetzung aus den nicht horizontal liegenden Falten ausläuft.
Insbesondere das Pipettierverfahren eignet sich zur gleichzeitigen Befüllung mehrerer oder aller Falten eines Katheterballons. Dabei kann der Katheterballon waagerecht oder vorzugsweise senkrecht gelagert werden und die Abgabevorrichtungen werden von oben an die Enden der Falten vorzugsweise im Winkel von 10 bis 70 Grad angesetzt, so dass die wirkstoffenthaltende Zusammensetzung in die Falten fließen kann.
Wurden alle Falten des Ballons befüllt, so erfolgt die Endtrocknung. Grundsätzlich ist es natürlich nicht erforderlich, dass alle Falten des Katheterfaltenballons befüllt werden, wobei jedoch die Befüllung aller Falten die gängige und bevorzugte Ausführungsform ist, da bei der Dilatation in möglichst kurzer Zeit eine größtmögliche Menge an Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen werden soll.
Bei den erfindungsgemäßen Faltenballons dauert die Dilatation vorzugsweise maximal 60 Sekunden und insbesondere bevorzugt maximal 30 Sekunden. Nach der Befüllung der letzten Falte erfolgt die Trocknung der letzten Falten, d.h. des Inhalts der letzten Falte vorzugsweise ohne Vakuum unter Normaldruck durch Verdunstung des Lösungsmittels.
An diese Vortrocknung kann sich eine Endtrocknung anschließen, welche erfindungsgemäß bei rotierendem Katheterballon durchgeführt wird. Falls erforderlich oder gewünscht kann zudem noch Vakuum während der Rotation angelegt werden. Dieses besondere Trocknungsverfahren wird im Anschluß an die erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahren eingehender beschrieben.
Spritzverfahren oder Spritzenverfahren:
Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine feine Spritze, spritzenförmige Öffnung, spritzenförmiger Auslaß oder Nadel oder Düse am proximalen oder distalen Ende einer Falte angesetzt und diese Abgabevorrichtung in Form einer Spritze, Nadel oder Düse entlang der Längsrichtung der Falte relativ zur Falte bewegt und pro zurückgelegter Teilstrecke eine bestimmte Menge einer wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung oder ein definierter Fluss an Beschichtungslösung abgegeben.
Dabei ist es unerheblich, ob der Katheterballon fixiert ist und sich die Abgabevorrichtung entlang der Falte bewegt oder die Abgabevorrichtung fixiert ist und sich relativ dazu der Katheterballon bewegt oder sich sogar Katheterballon und Abgabevorrichtung beide relativ zueinander bewegen. Sollten sich Katheterballon und Abgabevorrichtung relativ zueinander bewegen, so ist eine Bewegung auf einer Geraden in entgegengesetzter Richtung bevorzugt.
Von der Abgabevorrichtung, d.h. der Spritze, Nadel oder Düse oder ähnlichem wird vorzugsweise eine mittel- bis dickviskose wirkstoffenthaltende Zusammensetzung vorzugsweise in Form einer Paste oder eines Gels oder eines Öls in das Falteninnere abgegeben. Die Viskositäten bevorzugter Lösungen liegen zwischen 101 bis 106 mPa-s, vorzugsweise zwischen 102 bis 105 mPa-s und insbesondere bevorzugt zwischen 103 bis 104 mPa-s.
Somit eignen sich als wirkstoffenthaltende Zusammensetzungen insbesondere solche mit den oben bezeichneten Ölen, Alkoholen (insbesondere Diolen und Polyolen), Fettsäuren, Fettsäureestern, Aminosäuren, Polyaminosäuren, membranbildenden Substanzen, liposomalen Formulierungen und/oder Salzen.
Bei dem Beschichtungsvorgang reicht die Spitze der Spritze, Düse oder Nadel bis ca. in die Mitte des Falteninneren, also bis ca. in die Mitte der Falte, d.h. die Düse oder der Auslaß befindet sich relativ zentral im durch die Falte gebildeten Hohlraum. Dort wird ein kontinuierlicher Fluß der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung derart abgegeben, dass Abgabegeschwindigkeit und Abgabemenge in Bezug auf die relative Bewegungsgeschwindigkeit von Abgabevorrichtung und Katheterballon geeignet sind, die Falte bzw. das Falteninnere zu mindestens 50 Vol.-%, bevorzugt zu mindestens 70 Vol.-% und insbesondere bevorzugt zu mindestens 85 Vol.-% mit der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung zu füllen.
Die Befüllung einer Falte dauert ca. von 5 bis 80 Sekunden, vorzugsweise ca. 15 bis 60 Sekunden und insbesondere bevorzugt ca. 25 bis 45 Sekunden bei einer Faltenlänge von 10 mm.
Der Katheterballon befindet sich beim Befüllungsvorgang der Falten im komprimierten, d.h. deflatierten Zustand. Eine auch nur teilweise oder geringfügige Inflation des Katheterballons ist in der Regel nicht erforderlich um die Falten ein wenig zu öffnen. Dennoch kann die Befüllung der Falten bei einer geringfügigen Inflation des Katheterballons von maximal 10% des bei der Dilatation vorgesehenen Durchmessers erfolgen. Die Befüllung der Falten kann zudem bei einer leichten Aufweitung der Falten erfolgen indem 100 kPa (1 bar) Überdruck, vorzugsweise 50 kPa (0,5 bar) Überdruck angelegt werden, um die Falten leicht aufzuweiten.
Dieses Beschichtungsverfahren kann natürlich auch mit dünnflüssigen wirkstoffenthaltenden Zusammensetzungen durchgeführt werden ist aber eher für ölige Zusammensetzungen geeignet als auch für hochkonzentrierte Salzlösungen.
Ferner bietet dieses Verfahren noch den Vorteil, dass mehr als eine Falte und insbesondere alle falten gleichzeitig beschichtet oder befüllt werden können. Dabei wird eine ringförmige Anordnung von Abgabevorrichtungen entsprechend der Anzahl an Falten derart angeordnet, dass pro Falte ein Abgabevorrichtung bereitsteht. Durch eine geringfügige Drehung werden die Spitzen der Abgabevorrichtungen in die Falten eingeführt und ca. mittig im Falteninneren platziert. Durch eine relative und gleichzeitige Bewegung der Abgabevorrichtungen relativ zur Längsrichtung der Falten, können alle Falten gleichzeitig mit einem kontinuierlichen und gleichmäßigen Fluß an wirkstoffenthaltender Zusammensetzung befüllt werden.
Beim Beschichten oder Befüllen einer oder aller Falten kann sich der Katheterballon in senkrechter oder horizontaler Lage oder einer schrägen Lage befinden.
Wurden in der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung flüchtige Lösungsmittel verwendet, so kann eine Trocknung des Falteninhalts oder eine Entfernung der flüchtigen Lösungsmittel mit Siedepunkten von unter 15O0C erforderlich sein. Bei flüchtigen Lösungsmitteln erfolgt dies bevorzugt zuerst aufgrund Verdunstung des oder der flüchtigen Lösungsmittel.
Danach kann eine Endtrocknung erfolgen, wobei der Katheterballon in Richtung der Faltenöffnungen gesehen vom Falterinnenraum gedreht wird. Auf dieses Verfahren wird weiter unter ausführlich eingegangen. Wurden Beschichtungslösungen verwendet, welche nach Entfernung des eventuell vorhandenen Lösungsmittels ölig oder pastös bleiben, so kann die Rotationstrocknung zum einen der Entfernung von Resten an Lösungsmitteln mit Siedepunkten vorzugsweise unter 15O0C dienen und zum anderen der gleichmäßigen Verteilung der öligen oder pastösen Schicht in den Falten.
Die Drehung oder Rotation des Katheterballons in Richtung der Faltenöffnungen kann zudem auch dazu dienen, die in den Falten bzw. unter den Falten befindlichen Zusammensetzungen gleichmäßig in der jeweiligen Falte zu verteilen.
Diese Rotation des Faltenballons kann insbesondere bei der Verwendung von öligen oder pastenförmigen wirkstoffenthaltenden Zusammensetzungen vorteilhaft sein, um eine gleichmäßige Verteilung der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung in den Falten als auch auf der Innenoberfläche der Falten zu gewährleisten.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Beschichtung" daher auch vorrangig auf die Beschichtung der Falteninnenoberflächen, wobei der gesamte Falteninnenraum in der Regel nicht mit wirkstoffenthaltender Zusammensetzung bzw. nach der Trocknung mit der verbliebenen Zusammensetzung ausgefüllt ist.
Hingegen bezeichnet der Begriff "Befüllung" eher die vollständige Ausfüllung des Falteninnenraumes mit wirkstoffenthaltender Zusammensetzung.
Werden Lösungsmittel verwendet, welche durch Trocknung entfernt werden, so ist eine Befüllung in der Regel nicht zu erreichen und es wird eher von Beschichtung der inneren Oberflächen der Falten gesprochen.
Werden hingegen als Trägerstoffe oder Hilfsstoffe Substanzen mit hohen Siedepunkten wie beispielsweise Öle verwendet, so ist auch eine mehr oder weniger vollständige Befüllung der Falten möglich, sofern keine nennenswerten Mengen von flüchtigen Substanzen in der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung anwesend sind.
Dieses Spritzverfahren oder Spritzenverfahren eignet sich insbesondere zur Einbringung von wirkstoffenthaltenden Zusammensetzungen in die Falten von Katheterfaltenballons, welche mittels herkömmlicher Tauch- oder Sprühverfahren nicht auf einen Katheterballon aufgetragen geschweige denn in die Falten eingebracht werden können.
Im Gegensatz zu den herkömmlich verwendeten festen Beschichtungen auf Stents oder auf Katheterballons bieten die öligen und pastenförmigen Beschichtungen und Befüllungen den Vorteil, dass diese wirkstoffenthaltenden Zusammensetzungen eben nicht vollständig trocknen, sondern ihre Konsistenz weitgehend beibehalten. Daher werden bevorzugt Beschichtungslösungen verwendet, welche an der Luft oder unter Schutzgasatmosphäre bei Normaldruck nicht vollständig hart werden, d.h. nach weitgehender Entfernung eines eventuell verwendeten Lösungsmittels der Beschichtungslösung verbleibt in den Falten des Katheterballons eine ölige oder pastenförmige Beschichtung nachdem das Lösungsmittel durch Verdunstung oder unter vermindertem Druck entfernt worden ist. Daher sind Beschichtungslösungen bevorzugt, welche nach Entfernung des optional verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches einen Schmelzpunkt oder Erstarrungspunkt kleiner 200C bevorzugt kleiner 300C besitzten und zudem eine dickviskose, ölige oder pastenförmige Konsistenz haben, so dass auch bei Lagerung des beschichteten Katheterballons über mehrere Monate bis zu einem Jahr die Beschichtung nicht aus den Falten herausläuft.
Die Verwendung eines zu entfernenden Lösungsmittels ist jedoch nicht zwingend, so dass auch ein physiologisch verträgliches Lösungsmittel oder eine physiologisch verträgliche Komponente der Beschichtungslösung verwendet werden kann, wie beispielsweise Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol oder ähnliches, welche nicht entfernt wird und in der Beschichtung verbleibt und die Beschichtung in den Falten während der Dauer der Haltbarkeit der beschichteten Medizinprodukte ölig oder pastenförmig hält.
Die enormen Vorteile derartiger öliger oder pastenförmiger Beschichtungen sind evident. Wird am Ort der stenosierten Stelle der Katheterballon inflatiert bzw. dilatiert, so wird diese ölige oder pastenförmige Zusammensetzung zumindest teilweise in der
Regel aber weitgehend auf die Gefäßwand übertragen und dient als Wirkstoffreservoir für eine verzögerte Wirkstoffabgabe von mehreren Stunden bis Tagen an das umliegende Gewebe und hat zudem die positive Eigenschaft Plaque aufzulösen bzw. der Ablagerung von Plaque entgegenzuwirken und wird selber danach biologisch abgebaut, ohne physiologisch bedenkliche Abbauprodukte freizusetzen. Dieses
System löst in perfekter Weise das Problem, zum einen eine Beschichtung derart sicher an einen Katheterballon anzubringen, dass sie während des Einführens nicht durch den
Blutstrom abgewaschen oder durch Berührungen der Gefäßwand auf diese übertragen wird und zum anderen dass am Wirkort während der Dilatation in relativ kurzer Zeit, d.h. innerhalb von 30 bis 300 Sekunden genügend Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, d.h. möglichst wenig Beschichtung auf dem Katheterballon verbleibt und möglichst viel, d.h. mindeste 50% der Beschichtung auf die Gefäßwand übertragen wird, um der Restenose-Entstehung effektiv entgegenzuwirken.
Solche erfindungsgemäßen Systeme lassen sich nicht nur durch das Spritzverfahren herstellen, sondern auch durch die anderen hierin beschriebenen Beschichtungsverfahren.
Sprühverfahren oder Faltensprühverfahren:
Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen unter die Falte des Faltenballons geschoben oder gebracht und gleichzeitig wird aus der Vielzahl von Abgabeöffnungen eine wirkstoffenthaltende Zusammensetzung in die jeweilige Falte abgegeben.
Die Abgabevorrichtung besteht vorzugsweise aus 2 bis 10 Düsen oder Abgabeöffnungen, welche in vorzugsweise gleichmäßigen Abständen entlang der Längsrichtung der Falten angeordnet sind.
Diese Abgabevorrichtung wird dann unter die Falte des Katheterballons eingeführt und die jeweilige Falte wird durch gleichzeitige Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung aus den Düsen oder anderen Abgabeöffnungen befüllt oder beschichtet.
Ähnlich wie beim vorgenannten Spritzenverfahren dauert die Befüllung einer Falte ca. 5 bis 80 Sekunden, vorzugsweise ca. 15 bis 60 Sekunden und insbesondere bevorzugt ca. 25 bis 45 Sekunden bei einer Faltenlänge von 10 mm und der Verwendung von 4 Abgabeöffnungen. Die Abgabeöffnungen befinden sich dabei vorzugsweise auch im wesentlichen in der Mitte des Hohlraumes unter den Falten.
Bei dieser Beschichtungs- oder Befüllungsvariante ist es nicht erforderlich, dass die Abgabevorrichtung in der Falte des Katheterballons relativ zur Faltenlängsrichtung bewegt wird. In der Regel sind Katheterballon und Abgabevorrichtung während der Befüllung oder Beschichtung fixiert, wobei jedoch eine Bewegung entlang der Längsrichtung der Falte möglich ist. Ist eine relative Bewegung vorgesehen, so ist die Distanz für die Bewegung vorzugsweise nicht größer als der Abstand zwischen zwei Düsen oder Abgabeöffnungen der Abgabevorrichtung.
Die Abgabevorrichtung umfasst oder besteht aus mindestens 2 und maximal 10 Abgabeöffnungen oder Düsen oder ähnlichem und vorzugsweise aus 3 bis 6 und insbesondere bevorzugt aus 4 oder 5 Abgabeöffnungen oder Düsen oder ähnlichem, welche über eine Distanz von 10 mm vorzugsweise gleichmäßig verteilt sind.
Die Abgabevorrichtung weist 2 bis 10 Düsen oder ähnliche Öffnungen auf, welche befähigt sind, die wirkstoffenthaltende Zusammensetzung gleichmäßig abzugeben oder gleichmäßig in die Falte zu sprühen.
Für dieses Befüllungs- oder Beschichtungsverfahren werden vorzugsweise mittel- bis dünnviskose Zusammensetzungen oder Lösungen eines Wirkstoffs oder einer Wirkstoff kombination eingesetzt, welche insbesondere ein alkoholisches Lösungsmittel enthalten. Ferner sind Beschichtungslösungen bevorzugt, welche nicht vollständig hart werden, sondern eine gelartige, viskose, ölige oder pastenförmige Konsistenz beibehalten. Es gelten auch hier die oben für das Spritzenverfahren gemachten Aussagen insbesondere zur Beschichtungslösung und Trocknung.
Bei diesem Faltensprühverfahren befindet sich der Katheterballon im komprimierten, d.h. deflatierten Zustand. Eine auch nur teilweise oder geringfügige Inflation des Katheterballons ist in der Regel nicht erforderlich um die Falten ein wenig zu öffnen. Dennoch kann die Befüllung der Falten bei einer geringfügigen Inflation des Katheterballons von maximal 10% des bei der Dilatation vorgesehenen Durchmessers erfolgen. Die Befüllung der Falten kann zudem bei einer leichten Aufweitung der Falten erfolgen indem 100 kPa (1 bar) Überdruck, vorzugsweise 50 kPa (0,5 bar) Überdruck angelegt werden, um die Falten leicht aufzuweiten.
Nach dem Befüllen einer Falte wird der Katheterballon gedreht, so dass die nächste zu beschichtende Falte vorzugsweise nach oben und vorzugsweise horizontal liegt. Der Faltenbefüllungs- oder Faltenbeschichtungsvorgang wird nun wiederholt.
Je nach Konsistenz der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung kann es notwendig sein, die vorher befüllte Falte zu trocknen bevor der Ballon gedreht wird, um die nächste Falte zu befüllen. Die Trocknung erfolgt vorzugsweise durch Verdunstung des Lösungsmittels.
Ferner ist es bei diesem Verfahren auch möglich zwei, mehr als zwei oder alle Falten eines Katheterballons gleichzeitig zu befüllen oder zu beschichten, falls die Konsistenz der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung dies zulässt, d.h. die Konsistenz nicht derart dünnflüssig ist, dass die Zusammensetzung aus den nicht horizontal liegenden
Falten ausläuft. Zur Befüllung oder Beschichtung mehrerer oder aller Falten wird eine entsprechende kreisförmige Anordnung von Abgabevorrichtungen entsprechende der Anzahl an falten bereitgestellt, um den vorzugsweise senkrecht angeordneten Katheterballon platziert und durch Drehung werden die Abgabeöffnungen unter die Falten geführt, wo dann gleichzeitige die Abgabe der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung stattfindet.
Wurden alle Falten des Ballons befüllt, so erfolgt die Endtrocknung. Grundsätzlich ist es natürlich nicht erforderlich, dass alle Falten des Katheterfaltenballons befüllt werden, wobei jedoch die Befüllung aller Falten die gängige und bevorzugte Ausführungsform ist, da bei der Dilatation in möglichst kurzer Zeit eine größtmögliche Menge an Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen werden soll.
Nach der Befüllung der letzten Falte erfolgt die Trocknung der letzten Falten, d.h. des Inhalts der letzten Falte vorzugsweise ohne Vakuum unter Normaldruck durch Verdunstung des Lösungsmittels.
An diese Vortrocknung kann sich eine Endtrocknung anschließen, welche erfindungsgemäß bei rotierendem Katheterballon durchgeführt wird. Falls erforderlich oder gewünscht kann zudem noch Vakuum während der Rotation angelegt werden. Dieses besondere Trocknungsverfahren wird im Anschluß an die erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahren eingehender beschrieben.
Schleppyerfahren oder Tropfenschleppyerfahren:
Ein besonders bevorzugtes Verfahren für die ganzfläche Beschichtung als auch für die gezielte Beschichtung bzw. Befüllung der Falten ist das sogenannte Schleppverfahren oder Tropfenschleppverfahren.
Dieses Verfahren ermöglicht einen Katheterballon im gefalteten Zustand mit einer flüssigen wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung über seinen gesamten Umfang innerhalb und außerhalb der Faltung zu beschichten.
Bei diesem Verfahren wird eine Abgabevorrichtung in Form einer Spritze, Nadel, Pipette oder Düse an den, vorzugsweise waagerecht aufgehängten, feststehenden oder vorzugsweise rotierenden Ballon angenähert und dann ein Volumen der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung dosiert, dass sich ein Tropfen an der Spitze der Abgabevorrichtung ausbildet, der sowohl Kontakt zur Dosiervorrichtung als auch zum Ballon hat.
Zur besseren Verfahrensführung kann vorzugsweise die Dosiervorrichtung mit einem dünnen Draht, Faden oder schwammähnlichem Hilfsmittel am auslassenden Ende verlängert sein, dass bei Annäherung der Flüssigkeitskontakt zwischen Dosiervorrichtung und Ballon über dieses Hilfsmittel hergestellt und beibehalten wird. Wahlweise besteht auch die Möglichkeit, eine Dosiernadel mit seitlicher Öffnung oder eine gabelförmige Verlängerung zu verwenden.
Durch Seitwärtsbewegung der Dosiervorrichtung entlang der Längsrichtung des Ballons relativ zum rotierenden Ballon wird der Tropfen mitgeschleppt und. pro zurückgelegter Teilstrecke trocknet eine bestimmte Menge der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung als dünner Film auf der überstrichenen Fläche. Dabei wird durch Nachdosieren der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung die Tropfengröße beibehalten, bis die Zieldosierung erreicht ist.
Die Bewegung wird so lange aufrechterhalten, bis die gesamte Zielfläche beschichtet und keine Flüssigkeit mehr auf der Ballonoberfläche vorhanden ist.
Um bei der anfänglichen Dosierung, die dem Aufbau des Tropfens zwischen Ballonoberfläche und Dosiervorrichtung dient, dem Kapillareffekt der Faltung entgegenzuwirken, kann der Ballon mit geeignetem Lösemittel vorher benetzt werden, da so die Falten bereits mit Flüssigkeit gefüllt sind und der Kapillareffekt den Tropfen nicht absaugt.
Da die meisten Spitzen von Abgabevorrichtungen aus einem härteren oder harten Material sind bzw. aus einem Material sind, welches geeignet ist, das Ballonmaterial zu beschädigen, was bei der Dilatation zu gefährlichen Komplikationen führen kann, besteht eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform darin, an der Spitze der Abgabevorrichtung oder durch die Abgabevorrichtung oder zumindest durch die terminale Öffnung der Abgabevorrichtung einen Faden oder Draht zu führen oder zu befestigen, welcher dann für den Kontakt zur Ballonoberfläche dient, ohne dass die Spitze der Abgabevorrichtung den Ballon berührt. Dieser Faden oder Draht ist aus einem Material, welches das Ballonmaterial nicht beschädigen kann.
Anstelle eines Fadens oder Drahtes kann auch ein Schwamm oder schwammartiges Gebinde, ein Stück Textil oder ein entsprechend dünn dimensioniertes Stück Leder, oder ein Bündel Haare oder Borsten eingesetzt werden. Voraussetzung ist jedoch, dass diese Mittel aus Materialien bestehen, welche den Katheterballon nicht beschädigen, d.h. weder scharf noch eckig sind oder ätzende, basische, saure oder klebrige Substanzen oder Chemikalien abgeben, welche das Polymer des Katheterballons auflösen, anlösen, zersetzen, versteifen, zerkratzen oder schneiden können.
Somit sind als Materialien für diese Mittel insbesondere Stoffe und Polymere bevorzugt, aus denen auch Textilien, Fäden, Garne, Borsten für Pinsel hergestellt werden können. Erfindungsgemäß wird dadurch erreicht, dass die Spitze der Abgabevorrichtung in einem gewissen Abstand zur Ballonoberfläche gehalten werden kann und dennoch über die Kontaktvorrichtung in Form von Faden, Draht, Schwamm, Lederstreifen, Borste oder Textilstück der Tropfen und die Bewegung des Tropfens relativ zur Ballonoberfläche kontrolliert und gesteuert werden kann.
Grundsätzlich ist es unerheblich, ob die Abgabevorrichtung bei ortsfestem Ballon bewegt wird oder der Ballon bei ortsfester Abgabevorrichtung sich bewegt. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht aus einem sich in horizontaler Lage befindenden und sich drehenden Ballon mit einer von oben angeordneten und sich entlang der Längsachse des Ballons bewegenden Abgabevorrichtung. Bei dieser Ausführungsform erfolgt eine spiralförmige Beschichtung der gesamten Oberfläche des Katheterballons.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bewegung des Katheterballons in horizontaler Lage intervallförmig. Bei feststehendem Ballon bewegt sich die Abgabevorrichtung entlang der Längsrichtung des Katheterballons in einer annähernd geraden Linie von einem Ende zum anderen und wieder zurück, wobei der Ballon um einige Grad gedreht wird, wenn die Abgabevorrichtung das distale oder proximale Ende des Katheterballons erreicht. Durch diese Ausführungsform ergibt sich eine linienförmige Beschichtung der gesamten Ballonoberfläche.
Setzt man hingegen die Abgabevorrichtung an einer Falte an und bewegt diese entlang der Falte und wiederholt diesen Vorgang nach Drehung des Ballons mit den weiteren Falten, so erhält man einen gezielt faltenbefüllten Katheterballon.
Fadenschleppyerfahren:
Bei diesem Verfahren wird kein Tropfen über die Oberfläche des Katheterballons bewegt sondern ein mit der Abgabevorrichtung verbundener Faden bzw. als Abgabevorrichtung dienender Faden wird über die Ballonoberfläche gezogen oder auf die Ballonoberfläche aufgesetzt oder getüpfelt oder kann auch in Ruhestellung zur Abgabe einer Wirkstoff-enthaltenden Lösung dienen.
Bei diesem Verfahren fließt die Wirkstoff-enthaltende Lösung entlang des Fadens, wobei vorzugsweise keine Tropfenbildung stattfindet. Der Faden ist ständig mit der Wirkstoff-enthaltenden Lösung benetzt und gibt diese Lösung an die Ballonoberfläche ab, sobald der Faden diese berührt.
Auch dieses Verfahren hat den großen Vorteil, dass die zumeist aus hartem Material bestehende Spitze der Abgabevorrichtung ähnlich wie beim Tropfenschleppverfahren das Ballonmaterial nicht berührt und daher auch keine Beschädigung des Katheterballons erfolgt.
Vorzugsweise wird der Faden bei sich drehendem Katheterballon horizontal entlang der Längsrichtung der Ballonachse über die Ballonoberfläche gezogen, wobei er eine rasch trocknende Spur an Wirkstoff-enthaltender Lösung abgibt.
Dieses Verfahren ist jedoch nicht auf eine Ausführungsform mit einem Faden beschränkt, sondern es können auch gleichzeitig mehrere Fäden über die Ballonoberfläche bewegt werden, wobei in diesem Fall der Ballon vorzugsweise senkrecht angeordnet ist. Die Fäden können zudem auch miteinander verbunden sein oder ein Netz ausbilden. Dabei sind die Fäden mit mindestens einer
Abgabevorrichtung verbunden, welche die Fäden oder das Netz kontinuierlich mit einer Wirkstoff-enthaltenden Lösung versorgt.
Dieses Verfahren eignet sich somit zur vollständigen und teilweisen Beschichtung der Ballonoberfläche. Sollen hingegen nur die Falten befüllt oder beschichtet werden, so besteht die Möglichkeit, einen Faden in die Falte zumindest teilweise einzuführen oder beim Falten des Ballons in die Falte einzulegen und die Wirkstoff-enthaltende Lösung über diesen Faden in die Falte einfließen zu lassen, wobei nach Befüllung der Falte der Faden vorzugsweise wieder entfernt wird.
Bei der gezielten Befüllung der Falten eignet sich ferner insbesondere eine Kombination aus Pipettierverfahren und Fadenschleppverfahren, wobei von der Abgabevorrichtung über den Faden eine derart große Menge an Wirkstoff-enthaltender Lösung am proximalen oder distalen Ende in die unbefüllte Falte eines inflatierten Katheterballons abgegeben wird, dass der Kapillareffekt die Lösung in die Falte hineinzieht.
Das Tropfenschleppverfahren als auch das Fadenschleppverfahren lösen beide in eleganter Weise das Problem gezielt die Ballonoberfläche als auch gezielt die Falten des Ballons mit einer definierten Menge an Wirkstoff zu beschichten bzw. zu befüllen, ohne das Ballonmaterial zu beschädigen. Die Abgabevorrichtung kann dabei über eine Messeinrichtung verfügen, welche die abgegebene Menge an Wirkstoff-enthaltender Lösung aufzeichnet oder angibt.
Femer eignen sich diese Verfahren insbesondere zur Beschichtung und/oder zum Befüllen der Falten eines Ballons im deflatierten (gefaltenen) Zustand, was besonders anspruchsvoll ist, da die Ballonoberfläche eines zusammengefalteten Ballons nicht gleichmäßig ausgebildet ist und die üblichen Beschichtungstechniken für gleichmäßige Körper nur mit entsprechenden Problemen angewendet werden können. Hingegen werden Abstandsunterschiede zwischen Ballonoberfläche und Abgabevorrichtung beim Tropfenschlepp- und Fadenschleppverfahren durch die Kontaktvorrichtung in Form von Faden, Draht, Schwamm, Lederstreifen, Borste oder Textilstück elegant ausgeglichen.
Kuqelschreiberverfahren oder Rollverfahren:
Eine bevorzugte Abwandlung des Tropfenschleppverfahrens besteht darin, einen Beschichtungskopf zu nutzen, der kugelförmig ist. Die Kugel hat einen Durchmesser, so dass sie gerade nicht aus der Ausslassöffnung des Beschichtungsbehälters fallen kann. Sie verschliesst dabei das Gefäss vollständig, so dass keine Beschichtungslösung zwischen Kugel und Gefässwand austreten kann. Wird auf diese Kugel durch den Kontakt mit dem zu beschichteten Gegenstand Druck ausgeübt, schiebt sich die Kugel entsprechend dem variabel ausübbaren Druck in den Behälter und die Beschichtungslösung kann zwischen Kugel und Gefässwand des Beschichtungsbehälters austreten. Bei gleichzeitiger Bewegung entweder des Beschichtungsbehälters oder des zu beschichtenden Gegenstands und gewünschtem Winkel zueinander rollt die Kugel auf der Oberfläche und gewährleistet eine besonders gleichmässige Beschichtung der Oberfläche. Auf diese Art und Weise können die verschiedenartigen Gegenstände formgetreu beschichtet werden, da die Kugel über die Funktion des einstellbaren Druckes und Winkels die Oberfläche wie ein Sensor abrollen kann und damit besonders hohe Variabilität bzgl. der zu beschichtenden Oberflächen und auch der Beschichtungsmöglichkeiten bietet.
Diese Art der Beschichtung ist insbesondere bei Katheterballons sehr gut anwendbar, da jeder Katheterballon eine andere Oberflächenausgestaltung hat, uneben ist und keine Ballonoberfläche der anderen gleicht. Ein vorzugsweise optisch gesteuertes Kugelschreiberbeschichtungsverfahren bietet die Möglichkeit beliebig unterschiedliche und unebene sowie ungleichmäßige Oberflächen gleichmäßig zu beschichten. Ferner bietet der Kugelkopf für die Übertragung der Beschichtungslösung den Vorteil, dass er die Katheterballonoberfläche nicht beschädigt und der Kugelkopf bzw. die Kugel aus einem weichen oder gummiartigen Material wie z.B. Kautschuk hergestellt werden kann, welches noch schonender für die Ballonoberfläche im Vergleich zu einer Metallkugel ist.
Da der Kugelkopf ferner sehr genau platziert werden kann, ergeben sich kontrollierte Start- und Endpunkte für die Beschichtung. Ferner kann die Beschichtungsvorrichtung derart ausgestaltet sein, dass eine dreidimensionale Bewegung möglich ist, so dass der gesamte Katheterballon beschichtet werden kann, ohne den Kugelkopf auch nur einmal abzusetzen oder neu anzusetzen. Nach einem serpentinenartigen Abfahren der zu beschichtenden Ballonoberfläche erreicht der Kugelkopf der Beschichtungsvorrichtung wieder den Startpunkt, wobei inzwischen die anfangs beschichteten Bahnen getrocknet sind und auf die erste Beschichtungsschicht eine weitere aufgetragen werden kann.
Ferner ergibt sich durch die Rollbewegung des Kugelkopfes eine gut kontrollierbare und gleichmäßige Beschichtung, wobei über den auf die Kugel ausgeübten Druck und die Bewegungsgeschwindigkeit die Schichtdicke der Beschichtung gesteuert werden kann.
Rotationstrocknunα:
Wie oben erwähnt können die beschichteten oder befüllten Katheterballons nach dem Befüllen oder Beschichten jeder Falte oder nach der Beschichtung oder Befüllung aller Falten oder der zu beschichtenden bzw. zu befüllenden Falten, falls nicht alle Falten beschichtet oder befüllt werden sollen, im rotierenden Zustand getrocknet werden. Dies wird bei den erfindungsgemäßen Verfahren zumeist als Schritt f) angegeben.
Diese Rotationstrocknung hat mehrere Vorteile. Zum einen wird dadurch die wirkstoffenthaltende Zusammensetzung getrocknet und zudem gleichmäßig in den Falten als auch auf der Oberfläche innerhalb der Falten verteilt.
Die Rotationstrocknung ist insbesondere bei öligen oder zähflüssigen wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung geeignet, eine gleichmäßige Verteilung der Zusammensetzung in der jeweiligen Falte zu erreichen, wobei diese Beschichtungen in der Regel nicht trocken werden, sondern ihre viskose, ölige, gelartige oder pastöse Konsistenz beibehalten, was auch gewünscht und sehr bevorzugt ist.
Zudem kann bei der Rotation des Katheterballons Vakuum angelegt werden, um eine intensive Trocknung der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung zu erreichen.
Bei der Trocknung im Vakuum treten gerade bei zähflüssigen, hochviskosen oder in den festen Zustand übergehenden Lösungen Siedeverzüge auf, d.h. in dem Öl oder Feststoff eingeschlossene Lösungsmittelreste werden spontan freigesetzt und zerreißen oder sprengen die Beschichtung oder Befüllung. Durch eine Trocknung im Vakuum bei gleichzeitiger Rotation werden diese Siedeverzüge vermieden und es wird eine getrocknete und/oder ölige, viskose, gelartige oder pastenartige gleichmäßige Beschichtung der inneren Oberfläche der Falten erfalten.
Zudem ist die Drehrichtung der Rotation entscheidend. Die Drehrichtung erfolgt in Richtung der Faltenöffnungen, wenn man dies aus dem Inneren der Falte betrachtet. Der Katheterballon wird so wie ein Schaufelrad eines Schaufelradbaggers gedreht, damit die wirkstoffenthaltende Zusammensetzung aufgrund der Rotationskraft in das Falteninnere gedrückt wird. Vorzugsweise wird der Faltenballon mit einer Rotationsgeschwindigkeit von 50 bis 500, vorzugsweise 150 bis 300 Umdrehungen pro Minute gedreht.
Je nach in die Falten einzubringendem Wirkstoff oder je nach Konsistenz der wirkstoffenthaltenden Zusammensetzung, welche unter die Falten eines Katheterfaltenballons eingebracht werden soll, kann das geeignete erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren ausgewählt werden.
Alle erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahren, welche gezielt die Beschichtung oder die Befüllung der Falten ermöglichen, sind geeignet, optional zusammen mit dem Rotationstrocknungsverfahren, eine nicht feste sondern ölige, gelartige, pastenartige oder dickviskose Beschichtung oder Befüllung der Falten zu ermöglichen.
Das Faltensprühverfahren eignet sich bevorzugt für dünnviskose bis mittelviskose wirkstoffenthaltende Zusammensetzungen, während das Pipettierverfahren sich bevorzugt für leichtviskose, mittelviskose bis leicht zähviskose Zusammensetzungen eignet und das Spritzverfahren besonders gut für mittelviskose, viskose bis hochviskose Zusammensetzungen einsetzbar ist.
Der Begriff Viskosität bezieht sich auf die dynamische Viskosität [η]:
r T kg Ns
[η] = = Pa ■ s = —5- m ■ s πr
Das Spritzverfahren kann vorzugsweise bei dickviskosen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Bevorzugt sind Viskositäten bei Raumtemperatur im Bereich von Ölen (Olivenöl: 102 mPa s), Honig (103 mPa s), Glycerin (1480 mPa s) oder Sirup (105 mPa s). Selbstverständlich funktioniert dieses Verfahren auch mit dünnviskosen Lösungen mit η ≤ 102 mPa s. Das Pipettierverfahren kann vorzugsweise bei mittelviskosen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Bevorzugt sind Viskositäten bei Raumtemperatur im Bereich von vorzugsweise 0,5 mPa s bis 5000 mPa s, weiter bevorzugt im Bereicht von 0,7 mPa s bis 1000 mPa s, noch weiter bevorzugt im Bereicht von 0,9 mPa s bis 200 mPa s und insbesondere bevorzugt im Bereicht von 1 ,0 mPa s bis 100 mPa s. In diesem Viskositätsbereich liegen Zusammensetzungen aus Ölen, Kontrastmitteln und/oder Salzen, welche mit üblichen Lösungsmitteln insbesondere Alkoholen verdünnt sind. Das Pipettierverfahren kann über einen sehr breiten Viskositätsbereich angewendet werden. Das Faltensprühverfahren kann vorzugsweise bei dünnviskosen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Bevorzugt sind Viskositäten bei Raumtemperatur im Bereich von vorzugsweise 0,1 mPa s bis 400 mPa s, weiter bevorzugt im Bereicht von 0,2 mPa s bis 100 mPa s und insbesondere bevorzugt im Bereicht von 0,3 mPa s bis 50 mPa s (Wasser: 1 ,0 mPa s; Petrolium: 0,65 mPa s; Pentan: 0,22 mPa s; Hexan: 0,32 mPa s; Heptan: 0,41 mPa s; Oktan: 0,54 mPa s; Nonan: 0,71 mPa s; Chloroform: 0,56 mPa s; Ethanol 1 ,2 mPa s; Propanol 2,3 mPa s; Isopropanol: 2,43 mPa s; Isobutanol: 3,95 mPa s; Isotridecanol: 42 mPa s).
Beschichtete Katheterballons
Gemäß den hierin offenbarten Verfahren lassen sich Katheterballons ohne Stent und teilweise auch mit Stent beschichten, so dass die vorliegende Erfindung beschichtete Katheterballons betrifft, welche gemäß den hierin beschriebenen Verfahren erhalten werden können.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform verwendet einen Katheterballon mit gecrimptem Stent. Bei dem Stent kann es sich um einen unbeschichteten (bare) Stent oder vorzugsweise einen nur mit einer hämokompatiblen Schicht überzogenen Stent handeln. Als hämokompatible Beschichtung sind insbesondere die hierin offenbarten Heparin-Derivate oder Chitosan-Derivate bevorzugt und vorrangig defulfatiertes und reacetyliertes oder repropionyliertes Heparin.
Es besteht zudem die Möglichkeit, dass unter und/oder auf der den Transportvermittler enthaltenden Schicht noch eine oder mehrere Schichten aus einem reinen Wirkstoff oder einem Polymer oder einem wirkstoffenthaltenden Polymer aufgetragen wird/werden.
Bei Verwendung von Faltenballons, welche im komprimierten Zustand Falten bilden, lassen sich diese mit Wirkstoff und Transportvermittler befüllen. Hierzu eignet sich besonders das Pipettierverfahren. Ein eventuell verwendetes Lösungsmittel kann unter vermindertem Druck entfernt und die sich in den Falten befindende Mischung dadurch getrocknet werden. Bei der Dilatation eines solchen Faltenballons, der in der Regel ohne Stent verwendet wird, kehren oder wölben sich die Falten nach außen und geben dadurch ihren Inhalt an die Gefäßwand ab.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind zur Beschichtung von Führungsdrähten, Spiralen, Katheter, Kanülen, Schläuche sowie allgemein röhrenförmigen Implantaten oder Teilen der vorgenannten Medizinprodukte geeignet, wenn ein mit einem Stent vergleichbares Strukturelement in einem solchen Medizinprodukt enthalten ist, welches beschichtet oder befüllt werden soll. Es lassen sich auch beispielsweise Gefäßstützen und insbesondere Stents wie beispielsweise Koronarstents, Vaskularstents, Tracheastents (Luftröhrenstent), Bronchialstents, Harnröhrenstents, Speiseröhrenstents (Ösophagusstent), Gallenstents, Nierenstents, Dünndarmstents, Dickdarmstents beschichten.
Die beschichteten Medizinprodukte werden insbesondere zur Offenhaltung aller gangartigen Strukturen eingesetzt, beispielsweise von Hamwegen, Speiseröhren, Luftröhren, Gallenwegen, Nierenwegen, Blutgefäßen im gesamten Körper einschließlich Gehirn, Duodenum, Pilorus, Dünn- und Dickdarm aber auch zum Offenhalten künstlicher Ausgänge wie sie für den Darm oder für die Luftröhre verwendet werden.
Somit sind die beschichteten Medizinprodukte zur Verhinderung, Verminderung oder Behandlung von Stenosen, Restenosen, Arteriosklerose, Atherosklerose, und allen anderen Formen des Gefäßverschlusses oder Gefäßverengungen von Durchgängen oder Ausgängen geeignet.
Die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons ohne Stent eignen sich insbesondere zur Behandlung von In-Stent-Restenose, d.h. zur Behandlung einer erneuten Gefäßverengung innerhalb eines bereits implantierten Stent, der vorzugsweise nicht bioresorbierbar ist. Bei derartigen In-Stent-Restenosen ist das Setzen eines weiteren Stent innerhalb eines bereits liegenden Stent besonders problematisch, da das Gefäß in der Regel durch den zweiten Stent nur unzureichend aufgeweitet werden kann. Hier bietet die Wirkstoffapplikation mittels Ballondilatation eine ideale Behandlungsmöglichkeit, da diese Behandlung mehrmals wiederholt werden kann, falls erforderlich und therapeutisch gesehen dieselben oder deutlich bessere Erfolge erzielen kann als die erneute Stentimplantation.
Ferner sind die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons ohne gekrimpten Stent insbesondere zur Behandlung kleiner Gefäße, vorzugsweise kleiner Blutgefäße geeignet. Als kleine Gefäße werden solche mit einem Gefäßdurchmesser kleiner als 2,5 mm, vorzugsweise kleiner als 2,2 mm bezeichnet.
Zusammenassend gilt für die Nutzung der ausgewählten Matrices und Hilfsmittel:
Die vorgenannten Matrices und Hilfsmittel wie deren Mischungen und Kombinationen besitzen bevorzugt mindestens eine der folgenden Eigenschaften zur erfolgreichen lokalen Applikation eines oder mehrerer Wirkstoffe:
1) die Kontaktzeit des Kurzzeitimplantates reicht zur Übertragung einer geeigneten therapeutischen Wirkstoffmenge in die Zellen aus, 2) während des Kontaktes bleibt genügend wirkstoffenthaltendes Beschichtungsmaterial an der Gefässwand haften, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu gewährleisten und besonders bevorzugt ist, 3) dass die auf dem Kurzzeitimplantat vorhandene wirkstoffenthaltende Beschichtung eine höhere Affinität zur Gefässwand als zur Implantatoberfläche aufweist, so dass eine optimale Übertragung des Wirkstoffes auf den Zielort erfolgen kann. Dies erfolgt for allem bei den pastösen, gelartigen oder öligen Beschichtungen sehr gut.
Selbstverständlich kann in allen Fällen ein beschichteter oder unbeschichteter Stent mit dem Ballonkatheter abhängig vom individuellen Bedarfsfall ein System bilden. Ebenso sind die weiteren Hilfsmittel wie z.B. die bildgebenden Mittel im Bedarfsfall zusetzbar.
Beispielsweise ist die Kontaktzeit bei der besonders bevorzugten Ausführungsform eines mit Paclitaxel im Sprühverfahren beschichteten Ballonkatheters bereits ausreichend, um eine therapeutische Menge des mittels der Sprühtechnik in amorpher
Form abgelagerte Paclitaxel an und in die Zellwand zu applizieren. Ein mit dem semisynthetischen Oligosaccharid hämokompatibel gemachter und ebenfalls mit
Paclitaxel beschichteter Stent dient hier als Reservoir für eine über einen längeren Zeitraum vorgesehene Elution weiterer Wirkstoffmengen.
Aufgrund der amorphen Konsistenz von Paclitaxel auf dem Stent und Katheterballon, erhalten durch das spezielle Sprühverfahren, wird Paclitaxel während der Einführung des Katheters nicht von der Oberfläche des Ballons gespült oder abgewaschen, so dass die gewünschte Wirkstoffmenge an den Zielort gelangt und hier über die Dilatation an die Gefässwand abgegeben wird. Aufgrund der gleichzeitigen Beschichtung von Stent und Katheterballon erfolgt zudem eine vollständige Gefäßabdeckung mit Wirkstoff. Ferner ist bevorzugt, wenn der Katheterballon auch in dem über die Stentenden hinausgehenden Bereich mit Paclitaxel beschichtet ist, so dass eine Gefafiversorgung mit Paclitaxel (oder anstelle von Paclitaxel auch mit beliebigen anderen Wirkstoffen) auch im Bereich der Stentenden und 1 bis 3 mm in proximaler und distaler Richtung darüber hinaus stattfindet. Auch hier ist die amorphe Struktur von besonderer Wichtigkeit, da nur so die Oberfläche der Wirkstoffschicht derart vergrössert ist, dass eine optimale Menge des Wirkstoffes an der Zellwand haften und in die Zellwand bzw. die Zellen gelangen kann.
Die Zugabe eines direkt auf die Zellwand wirkenden Vasodilators oder leicht membrangängigen Trägers (z.B. DMSO, PETN, Lecithin) kann die Aufnahme in die Zellen während der kumulierten Kontaktzeit von vorzugsweise 30 bis 300 Sekunden noch erheblich steigern. In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform eines wirkstoffeluierenden Ballonkatheters wird der Wirkstoff zusammen mit einer hydrophoben längerkettigen Fettsäure z.B. Isopropylmyristat in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und auf die Ballonkatheteroberfläche aufgebracht. Zur Beschichtung eignen sich alle im folgenden beschriebenen Beschichtungsverfahren. Die Zugabe der Fettsäure ermöglicht die Übertragung von Beschichtungsmaterial von der Katheteroberfläche auf die Gefässwand, wobei die Menge der übertragenen wirkstoffeluierenden Matrix ausreicht, um den Wirkstoff in ausreichender Konzentration zur Verfügung zu stellen wie auch die sofortige Abspülung der Matrix im Blutstrom zu verhindern.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform besteht in der Verwendung einer zur Zellwand hochaffinen Mischung aus dem Polysaccharid Carrageenan, Phosphatidylcholin, eine der Hauptkomponenten von Zellmembranen, als membrangängige Substanz und Glycerin, die aufgrund der sehr guten Haftungseigenschaft eine verzögerte Wirkstoffabgabe von bis zu 12 Stunden nach Dilatation des Gefässes ermöglicht. Alle Beschichtungsverfahren sind für diese Ausführungsform geeignet, besonders bevorzugt werden die hierin beschriebenen Verfahren des Pipettier-, Fadenschleppverfahrens und des Kugelschreiberverfahrens.
Figurenbeschreibung
Figur 1 zeigt einen mit Paclitaxel in PEG beschichteren Ballonkatheter (Vergrößerung 80-fach)
Figur 2 zeigt einen mit Paclitaxel in Ethanol beschichteten Ballonkatheter
(Vergrößerung 40-fach)
Figur 3 zeigt einen mit Paclitaxel und PVP beschichteten Ballonkatheter nach
Expansion (Vergrößerung 80-fach ) Figur 4 zeigt einen 4*20 mm Ballon mit Paclitaxel in Chloroform low dose nach
Expansion (Vergrößerung 40-fach)
Figur 5 zeigt eine Beschichtungsvorrichtung gemäß dem Kugelschreiberverfahren, wobei sich im Inneren der Beschichtungsvorrichtung die Beschichtungslösung befindet, welche über eine rotierbare Kugel auf die zu beschichtende Oberfläche abgegeben wird. Beispiele
Beispiel 1
Ein für die Hemoxigenase HO-2 kodierendes Gen wird in einen pAH 9-Vektor eingebettet. Die Plasmide werden unter Verwendung von Diethern oder Tetraethern in Lipidvesikel eingelagert. Die erhaltene Emulsion wird mit einem Biopolymer und mit Paclitaxel oder Rapamycin versetzt. Als Biopolymere werden beispielsweise Heparin, Heparansulfate oder Derivate von Heparin oder Heparansulfaten wie beispielsweise desulfatiertes Heparin eingesetzt.
Nach Zugabe des desulfatierten Heparins wird die dünnviskose Mischung zunächst mittels Tauchverfahren auf einen Katheterballon in komprimierter Form aufgetragen. Hierzu wird der Ballon senkrecht in die Tauchlösung eingebracht und so langsam (v < 1 mm/s) aus der Lösung wieder senkrecht herausgezogen, dass sich ein gleichmässiger blasenfreier Film auf der Oberfläche des Katheters bilden kann. Nach einer kurzen Trockenzeit von max. 30 Minuten werden zur Gewährleistung einer vollständigen Beschichtung und zur optimalen Beladung des Ballonkatheters mit Rapamycin mittels Pipettierverfahren speziell die Falten nachbefüllt. Dazu wird der beschichtete Ballonkatheter auf einen Rotationsmotor mit einem Neigungswinkel von 25° derart angebracht, dass der Ballonkatheter nicht abknicken kann. Die Dosierspritze, die in einer stumpfen Kanüle endet, wird so positioniert, dass sie von dem erhöhten Faltenende derart in die Falte eingeschoben wird und eine definierte Menge der Beschichtungslösung in die Falte abgeben kann.
Nach Befüllen der Falte wird der Ballonkatheter wird nach einer Wartezeit von bis zu 30 sec. um seine Längsachse gedreht, so dass die nächste Falte befüllt werden kann.
Mit Hilfe des Neigungswinkel lässt sich die Kapillarwirkung und Schwerkraft nutzen, um die Falte vollständig oder teilweise je nach gewünschter Rapamycin-Dosierung zu befüllen.
Zum Zeitpunkt der Dilatation des Ballons im Gefäßinneren kommen die Liposomenkomplexe in Kontakt mit der Zellwand und fusionieren mit der lipophilen Zellmembran. In der Zelle transportieren Endosome die Lipoplexe zum Zellkern. Die induzierbare DNA wird nicht in die chromosomale DNA der Zelle eingebaut, sondern bleibt als eigenständige sogenannte episomale Plasmid-DNA im Zellkern aktiv. Ein als Promotor ausgestalteter Abschnitt der Plasmid-DNA startet die Synthese der Hemoxigenase 1 , welche dann CO produziert. Beispiel 1a)
Die vollständige und gleichmässige Beschichtung der Falten ist möglich, indem der Ballonkatheter an dem Rotationsmotor derart montiert wird, dass er horizontal und ohne zu Knicken oder Durchhängen befestigt wird. Die zu beschichtende Falte liegt oben, so dass sie nicht zur Seite wegklappen kann.
Nun wird die Beschichtungskanüle so positioniert, dass sie während der Bewegung vom proximalen zum distalem Ende der Falte und umgekehrt, diese derart erfasst, dass sich nur der Teil des Falten materials hebt, der während der Bewegung der Kanüle entlang der Falte gleichzeitig mit Beschichtungslösung befüllt wird. Auf diese Weise wird eine gleichmässige Verteilung der Beschichtungslösung vom Faltenanfang bis zum Faltenende erreicht.
Die Geschwindigkeit mit der die Kanüle sich entlang der Falte horizontal bewegt und die Eindringtiefe in die Falte sind derart eingestellt, dass die Falte sich gleichmässig nach dem Befüllungsschritt schliesst.
Die Trocknung der derart beschichteten Ballonkatheter erfolgt mittels Rotationstrocknung bei Raumtemperatur.
Beispiel 2
Die NO-Synthase III wird analog der Vorschrift gemäß Biochemistry 2002, 30, 41(30), 9286 - 9292 und MPMI Band 16, Nr. 12, 2003, Seiten 1094 - 11054 rekombinant hergestellt.
Die rekombinante NOS III wird in einem überwiegend wässrigen Medium gelöst. Der wäßrigen Lösung können Cosolventien bis zu 15Vol.-%, bevorzugt bis zu 9Vol.-% zugesetzt werden. Als Cosolventien eignen sich Tetrahydrofuran (THF), Propanol, Iso- Propanol, Ethanol, Methanol, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfamid (DMSO), Aceton oder Essigsäureethylester.
Zu der wäßrigen Lösung mit 10Vol.-% DMSO werden ferner L-Arginin im Überschuß sowie 15 mg Simvastatin pro ml Lösung gegeben.
Zu der erhaltenen Lösung wird ein biologisch abbaubares Polymer hinzugefügt. Bevorzugte resorbierbare Polymere sind Polymethylmethacrylate (PMMA), Polytetrafluoroethylene (PTFE), Polyurethane, Polyvinylchloride (PVC), Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykole, Polydimethylsiloxane (PDMS), Polyester, Nylons Polyethylenoxid, und Polylactide. Insbesondere bevorzugt sind
Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykole Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen und Estern bzw. Diolen und Lactiden. Als Diole werden beispielsweise Ethan- 1 ,2-diol, Propan-1 ,3-diol oder Butan-1 ,4-diol eingesetzt.
Zu der wäßrigen Lösung mit DMSO wird im vorliegenden Fall Polyvinylpyrrolidon und Fasudil gegeben, so dass eine 1 %ige polymerhaltige viskose Lösung entsteht. Ein Katheterballon mit gekrimptem Stent wird mehrmals mit dieser Lösung mit Hilfe des Fadenschleppverfahrens vollständig beschichtet.
Der Ballonkatheter mit aufgecrimpten Stent wird über einen Adapter an die Antriebswelle des Rotationsmotor aufgesteckt und so fixiert, dass er in der
Horizontalen ohne Durchknicken zu liegen kommt.
Durch die Dosiernadel und den angeschweißten Schleppdraht wird ein Tropfen Lösung über den rotierenden Ballon geschleppt, bis sich eine zusammenhängende
Beschichtung gebildet hat. Anschließend wird der immer noch rotierende Katheter/Stent-System zum Vortrocknen einem leichten warmen Luftstrom ausgesetzt, so dass sich eine hochviskose nicht mehr fliessfähige Oberfläche bildet. Anschliessend wird bei Raumtemperatur getrocknet.
Sowohl Stent als auch Beschichtung können resorbierbar sein und können nach dem Einwachsen in die Zellwand langsam abgebaut werden. Insbesondere während der ersten 10 Tage nach der Implantation stellt die NOS III genügend NO bereit, was den Heilungsprozess der Zellwand sowie das Zellwachstum positiv beeinflußt und reguliert.
Beispiel 3
Ein Katheterballon wird mit einer biostabilen Beschichtung aus Cellulosenitrat mittels Tropfenschleppverfahren beschichtet.
Hierzu wird der Katheter derart in den Adapter des Rotationsmotors fixiert, dass er in horizontaler Lage fixiert ist, ohne dass ein Abknicken oder Durchhängen möglich ist. Die Abgabevorrichung ist so über dem Ballon fixiert, dass der Abstand der Pipette, aus der die Beschichtungslösung tritt, gerade so gross ist, dass der austretende Tropfen Kontakt zur Ballonoberfläche erhält, ohne dass er sich von der Pipettenspitze gelöst hat. Die Geschwindigkeit , mit der die Beschichtungslösung ist derart eingestellt, dass der Tropfen während der längsgerichteten Bewegung des Katheterballons nicht abreissen kann. Ist auf diese Weise die oben liegende Fläche des Ballons vollständig beschichtet, wird der Ballon soweit gedreht, dass der Nachbarbereich in gleicher Längsrichtung beschichtet erden kann. Der Vorgang wird solange wiederholt, bis der Ballonkatheter eine vollständige Umdrehung durchgeführt hat. Auf diese Schicht wird das Enzym NOS III oder HO-1 immobilisiert, indem es nach der Auftragung mittels Glutardialdehyd quervernetzt wird. Dennoch behält das Enzym ein ausreichendes Maß an Aktivität, um nach der Implantation des Stent CO bzw. NO zu bilden.
Auf diese Schicht wird eine reine Wirkstoffschicht aus Paclitaxel aufgetragen.
Sofern erforderlich kann die Paclitaxel-Wirkstoffschicht mit einer Barriereschicht aus Polylactiden, Polyglykoliden, Polyanhydriden, Polyphosphazenen, Polyorthoestem, Polysacchariden, Polynukleotiden, Polypeptiden, Polyolefinen, Vinylchloridpolymeren, Fluor-enthaltenden Polymeren, Teflon, Polyvinylacetaten, Polyvinylalkoholen, Polyvinylacetalen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polystyrol, Polyamiden, Polyimiden, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyestem, Polyurethanen, Polyisocyanaten, Polysilikonen sowie Copolymere und Mischungen dieser Polymere überzogen werden.
Beispiel 4
Ein Hämoglobinderivat wird gemäß Ausführungsbeispiel 1 oder 2 von WO 02/00230 A1 hergestellt. Das erhaltene Hämoglobinpolymer wurde in drei Versuchsreihen eingesetzt.
Ein Teil der Hämoglobinpolymere wurde mit CO gesättigt. Ein weiterer Teil wurde mit NO gesättigt und der restliche Teil wurde mit einer Mischung aus CO und NO gesättigt. Danach wurde jedem Teil der Wirkstoff Paclitaxel zugesetzt.
Ein Katheterballon wurde mit einer biostabilen Polymerbeschichtung überzogen. Im vorliegenden Fall wurde als biostabiles Polymer ein Polyvinylester verwendet. Auf diese polymere Schicht wurde dann mittels Sprühverfahren unter CO-Atmosphäre die mit CO gesättigten Hämoglobinpolymere aufgetragen, getrocknet und unter CO- Atmosphäre aufbewahrt.
Die mit NO gesättigten Hämoglobinpolymere wurden zur Beschichtung eines Katheterballons samt gekrimptem Cobalt-Chrom-Stent eingesetzt. Dazu wurden die mit NO gesättigten Hämoglobinpolymere in einer wäßrigen Lösung zusammen mit einem Polylactid vermischt, das Paclitaxel zugesetzt und durch Rollverfahren auf den Ballon samt Stent aufgetragen, wobei das Roll- und Trocknungsvorgang dreimal wiederholt worden ist. Der Beschichtungsvorgang wurde unter Argon als Inertgas durchgeführt und die beschichteten Katheterballons samt Stents danach unter Argon gelagert. Der Ballonkatheter mit aufgecrimpten Stent wird in horizontaler Lage fixiert. Die Abgabevorrichtung für die Beschichtungslösung ist derart angebracht, dass sie entlang der Längsrichtung des Katheters und senkrecht dazu beweglich ist. Dabei wird die senkrechte Bewegung über die feste Vorgabe des Druckes auf die Kugel derart kontrolliert, dass der durch den Kontakt mit der zu beschichtenden Oberfläche ausgeübte Druck auf die Kugel des Auslasses immer gleichmässig ausgeübt wird und so immer die gleiche Menge der Beschichtungslösung austritt. Damit wird gewährleistet, dass in der gleichen Zeit immer die gleiche Menge an Beschichtungslösung auf der Oberfläche des Ballonkatheter wie auch des Stents und der Stentzwischen räume aufgebracht wird.
Während der Beschichtung wird die Kugel um den entsprechend dem eingestellten Druck durch den Kontakt mit der Oberfläche so weit eingedrückt, dass Lösung entlang der Kugel Aus der Öffnung tritt. Durch die gleichzeitige gleichmässige Bewegung des Katheters/Stent in Längsrichtung wird die Kugel bewegt und verteilt mit der Rollbewegung die Beschichtungslösung gleichmässig auf der Oberfläche. Das Abrollen der Oberfläche wird bei gleichzeitiger leichter Drehbewegung des Katheters um seine Längsachse durchgeführt, so dass die gesamte Oberfläche des Katheters ohne Abbrechen der Rollbewegung des kugelförmigen Auslasses durchgeführt werden kann.
Die mit NO und CO gesättigten Hämoglobinpolymere wurden in einer wäßrigen Lösung zusammen mit einem Polyglykolid und Paclitaxel vermischt und danach als hochviskose Sprühlösung für die gezielte Beschichtung der Falten eines Katheterballons eingesetzt. Hierzu wird der Ballon horizontal fixiert und so gering deflatiert, dass die Falten sich beginnen zu öffnen. Mit Hilfe einer Düse kann nun die Beschichtungslösung in eingestellter Abgabemenge entlang der Falte am Faltengrund eingebracht werden, während sich der Ballonkatheter um seine Längsachse dreht. Da die Beschichtungspaste im Faltengrund klebt, kann der Ballonkatheter sofort nach Befüllen jeder Falte gefahrlos sofort gedreht werden, um die nächste Falte zu befüllen. Nach Enfernen des leichten Überdruckes können die Falten wieder in ihren Ausgangzustand zurückgebracht werden. Ein Trocknungsvorgang ist in diesem Beispiel nicht vorzunehmen.
Beispiel 5
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird bei der Dilatation CO oder
NO oder ein Gemisch aus CO und NO aus dem Inneren der Katheterballons durch eine Vielzahl von Mikro- oder Nanoporen freigesetzt und unterstützt zum einen bei der Dilatation die Ablösung der sich auf dem Katheterballon befindenden Beschichtung von der Ballonoberfläche als auch die Aufnahme des sich in der Beschichtung auf der Ballonoberfläche befindenden Wirkstoffs in die Gefäßwand als Vasodilator. Auf der Ballonoberfläche befindet sich eine vorzugsweise polymere Beschichtung, welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, welche einem Wiederverschluss oder einer Wiederverengung des Gefäßes entgegenwirken bzw. dies verhindern.
Beispiel 6 a Der Ballonkatheter wird mit einer alkoholischen Lösung aus einem jodhaltigen
Kontrastmittel und Paclitaxel (bzw. ein anderer Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombination) mittels Fadenschleppverfahren vollflächig beschichtet.
Dazu wird eine 2%ige Kontrastmittellösung hergestellt, in der soviel Paclitaxel gelöst ist, dass eine 30%ige Wirkstofflösung erhalten wird. Mit dieser Lösung wird der Ballon vollständig und beschichtet und danach in d unter langsamen Drehen um die Längsachse mindestens drei Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Dieser Vorgang wird mindestens einmal wiederholt.
Nach vollständigen Trocknen kann der derart Wirkstoff-beschichtete Ballonkatheter mit einer 1%igen PVA-Lösung beispielsweise mit einem Topcoat in gleicher Weise oder mit einem anderen geeigneten Verfahren wie z.B. das Rollverfahren beschichtet werden.
Beispiel 7a Der auf Nominaldruck expandierte Faltenballon wird in einer 1 %igen Paclitaxel/Chloroform-Tauchlösung für 5-10 s eingetaucht und anschliessend unter Drehen um die Längsachse soweit angetrocknet, dass der Grossteil des Chloroform sich verflüchtigt hat. Vor vollständiger Trocknung wird der Ballon im Luftstrom wieder deflatiert.
Beispiel 7b
Der Faltenballon wird in horizontaler Lage auf einer drehbaren Achse fixiert, so dass die zu befüllende Falte immer auf der oberen Seite zu liegen kommt. So wird Schritt für Schritt jede Falte mit einer honig- bis sirupähnlich viskosen (Viskositäten von 102 bis 105 mPa-s) wirkstoffenthaltenden Lösung (z.B. aus Beispiel 17) mit einer vom Faltenanfang zum Faltenende langsam durchgeführten Teflonkanüle als Erweiterung einer Nadelspritze befüllt.
Hierzu wird die Teflonkanüle bis in die Mitte des durch die Falte gebildeten Hohlraums geführt und während der Bewegung des horizontal fixierten Katheters in seine Längsrichtung wird eine definierte Menge der hochviskosen Lösung in den Faltenhohlraum abgegeben (Spritzenverfahren). Die Menge des eingefüllten Materials ist derart limitiert, dass sich die Falte nach dem Befüllen nicht vom Ballonkörper abhebt und varriert entsprechend der unterschiedlichen Ballonmaße und Hersteller.
Beispiel 7c
Der in Beispiel 7a wirkstoffbeladene und wieder deflatierte Ballon wie der in Beispiel 7b partiell wirkstoffbeladene Faltenballon lässt sich in einem zweiten Schritt mittels Sprühverfahren mit einer polymeren äusseren Schicht als Barriere überziehen. Dazu muss die Konzentration der polymeren Sprühlösung so gering gehalten werden, dass die nach dem Trocknen erhaltene Polymerschicht die gleichmässige Entfaltung nicht behindert. Beispielsweise ist hier bereits eine 0,5%ige PVP-Lösung geeignet.
Beispiel 8
Ein Katheterballon wird mit einer reiner Wirkstoffschicht aus Paclitaxel beschichtet. Nun wird zum Schutz des Wirkstoff vor vorzeitiger Ablösung der Katheterballon mit einer Schützhülle versehen, wie sie bei selbstexpandierenden Nitinolstents angewandt wird. Die Schutzhülle ich in vivo unmittelbar vor der Dilatation entfernbar.
Beispiel 9
Eine Lösung aus desulfatiertem Heparin in einem Methanol-Ethanol-Gemisch wird angesetzt und mit Essigsäure angesäuert, so dass sich ein pH-Wert von 3 bis 5 ergibt. Zu dieser Lösung wird Paclitaxel gegeben. Ein Katheterballon wird mit dieser Lösung beschichtet und anschließend erfolgt eine leichte Vernetzung der getrockneten Beschichtung auf dem Ballon mittels Glutaraldehyd.
Beispiel 10
Ein herkömmlicher Katheterballon wird vorzugsweise in einem ersten Schritt mit einem Gleitmittel wie z.B. Graphit oder einem Stearat beschichtet und danach vorzugsweise mittels eines Spritzverfahrens mit einer viskosen Mischung eines Öls oder Fetts und eines Wirkstoffs wie z.B. Rapamycin oder Paclitaxel beschichtet. Falls erforderlich kann danach eine geringe Aushärtung durch Autopolymerisation initiiert durch Sauerstoffmoleküle oder durch Strahlung und/oder Radikalbildner erfolgen. Dadurch ergibt sich auf der Katheterballonoberfläche eine glatte Oberfläche, welche in der Regel keines weiteren Schutzes vor frühzeitigen Ablösung bedarf. Der Katheterballon kann in der vorliegenden Form bis zur verengten Gefäßstelle vorgeschoben werden und dort kann die Übertragung der Beschichtung auf die Gefäßwand mittels Dilatation des Ballons durchgeführt werden, wobei das Gleitmittel direkt auf der Ballonoberfläche die Ablösung der öligen Beschichtung unterstützt.
Beispiel 11
Magnetische Partikel im Nanometer- bis Mikrometerbereich mit einem eisenhaltigen Kern werden gemäß bekannter Verfahren mit einer Carboxylgruppen-enthaltenden Außenhülle versehen. Zu diesen magnetischen Partikeln in einem Methanol-Ethanol- Lösungsmittelgemisch wird Paclitaxel gegeben und danach die alkoholische Lösung zur Beschichtung des Katheterballons verwendet.
Diese Beschichtungslösung lässt sich aufgrund seiner geringen Viskosität mit dem Sprühverfahren auftragen. Werden vorzugweise die Falten des Ballons mit der Lösung beschichtet eignet sich das Faltensprühverfahren besonders. Wird eine Dosierung über mehrere Düsen gleichzeitig vorgenommen, so dass die Falte über die gesamte Faltenlänge gleichzeitig besprüht wird, kann bei Arbeiten im warmen langsamen Luftstrom bereits eine Vortrockung erfolgen, so dass alle Falten des Ballons in kürzester Zeit beschichtet werden können. Darauf folgt noch die Rotationstrocknung.
Bei der Dilatation des beschichteten Katheterballons wird ein äußeres Magnetfeld angelegt, welches die Magnetpartikel an der stenotisierten Stellt fixiert und dadurch die Aufnahme in die glatten Muskelzellen begünstigt.
Beispiel 12 Magnetische Ferritpartikel werden mit einer organischen Hülle versehen, welche den Wirkstoff Paclitaxel enthält. Die Magnetpartikel werden auf einen Katheterballon aufgebracht in dessen Innerem ein Magnetfeld zur Fixierung der Magnetpartikel erzeugt werden kann.
Bei der Dilatation des Katheterballons wird das Magnetfeld umgepolt und führt somit zur Abstoßung der Magnetpartikel von der Ballonoberfläche und zur verstärkten Aufnahme in die glatten Muskelzellen.
Beispiel 13 Paclitaxel wird in DMSO gelöst, welches ca. 10Vol.% Wasser enthält. Kaliumoxalat, Natriumchlorid, Glutaminsäure und Oxalsäure werden dieser Lösung zugesetzt und der Katheterballon wird mehrmals mit dieser Lösung unter Anwendung des Fadenschleppverfahrens bestrichen t und nach Streichvorgang getrocknet. Danach wird der beschichtete Katheterballon mit einer biologisch abbau baren Schicht aus einem Lactam versehen. Beispiel 14
Eine Mischung aus Natriumstearat, Kaliumvalerat, Malonsäure und Paclitaxel in Ethylenglykol, Ethanol, Wasser wird angesetzt, in eine Pipette gefüllt und mittels der Pipette unter die Falten eines Faltenballon gespritzt. Nach der Trocknung erhält man eine pulverige Beschichtung der Faltenzwischenräume, welche sich bei der Dilatation des Ballons leicht ablöst.
Beispiel 15
Paclitaxel wird mit Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid und Natriumacetat vermischt und durch Zugabe eines alkoholischen Lösungsmittels und zur Verdünnung eventuell eines Kontrastmittels zu einer Paste verarbeitet, welche dann in eine Spritze gefüllt wird und unter die Falten eines Faltenballon gespritzt wird und dort an der Luft trocknen kann, bis sich eine spröde Beschichtung ergibt. Bei der Beschichtung fährt die Spitze der Spritzdüse entlang der Falte und legt eine Schicht der Paste in die Falte entlang der Faltenlängsrichtung.
Beispiel 16
Eine dünnflüssige alkoholische Lösung von Paclitaxel wird angesetzt, welche derart dünnviskos ist, dass sich diese Lösung aufgrund von Kapillarkräften selber in die Falten eines Faltenballons hineinzieht. Mittels einer Kapillare, welche an einem Ende der Falte ansetzt, lässt man die alkoholische Paclitaxellösung in die Falte fließen, bis sich der Falteninnenraum aufgrund von Kapillarkräften vollständig gefüllt hat. Man lässt den Falteninhalt trocknen, dreht den Ballon und befüllt die nächste Falte. Jede Falte wird nur einmal befüllt.
Beispiel 17
Eine Mischung aus 70% Leinöl und 30% Olivenöl wird hergestellt. Diese Mischung wird im Mischungsverhältnis 1 :1 in Chloroform gelöst und nach Zugabe von Paclitaxel (25Gew.%) auf den gleichmäßig rotierenden Ballonkathetermittels Rollverfahren aufgebracht. Nach Abdampfen des Chloroforms im leichten Luftstrom wird der Ballonkatheter im Trockenschrank bei 7O0C gelagert, so dass eine bereits an der Oberfläche haftende aber weiche, hochviskose und damit bei der Expansion des Ballons nicht behindernde Oberfläche bereit gestellt wird. Beispiel 18
Auf einen Katheterballon aus Polyamid wird ein Cobalt-Chrom-Stent gekrimpt. Nun wird mittels einer Spritze auf den Stent eine Lösung aus Paclitaxel in DMSO aufgetragen. Die Lösung ist derart dünnviskos, dass sie zwischen die eng anliegenden Stentstreben läuft und die Zwischenräume zwischen Ballonoberfläche und Stentinnenseite sowie zwischen den einzelnen Stentstreben ausfüllt. Das
Lösungsmittel verdunstet und der reine Wirkstoff lagert sich als Feststoff auf den Katheterballon unter dem Stent, in den Stentzwischen räumen und auf der Stent sowie Ballonoberfläche ab. Der Katheterballon wird an beiden Enden des Stent ca. 2 bis 3mm über das Stentende hinaus mit dem Wirkstoff beschichtet.
Beispiel 19
Eine Lösung aus Rapamycin in Ethanol wird hergestellt und diese Lösung wird auf einen Katheterballon ohne Stent mehrmals aufgesprüht und der Katheterballon zwischendurch getrocknet, indem man das Lösungsmittel verdunsten lässt.
Nach dreimaliger Wiederholung der Sprühbeschichtung wird der Katheterballon letztmalig getrocknet und ein un beschichteter Stent aus Metall wird auf den Ballon gekrimpt.
Beispiel 20
Ein kommerziell erhältlicher Katheterballon wird mit einer Menge von 3 μg Paclitaxel pro mm2 Ballonoberfläche beschichtet. Die Beschichtung erfolgt mittels Pipettierverfahren unter Verwendung einer Lösung von Paclitaxel in DMSO. Die DMSO-Lösung kann des weiteren bis zu 1 mg pro ml an Salzen wie beispielsweise Natriumacetat und vorzugsweise sauren als auch neutralen Aminosäuren enthalten. Auf den beschichteten Katheterballon wird dann ein unbeschichteter Metallstent aus Cobalt- Chrom gekrimpt.
Beispiel 21
Ein Katheterballon wird mit gekrimptem unbeschichtetem Metallstent mit einer Lösung aus Paclitaxel in DMSO mit Hilfe des Tropfenschleppverfahrens beschichtet. Der Beschichtungsvorgang wird drei- bis viermal wiederholt, bis erkennbar die Zwischenräume zwischen Ballonoberfläche und Stentinnenseite als auch die Zwischenräume zwischen den einzelnen Stentstreben mit Wirkstoff befüllt sind. Falls gewünscht, kann nun noch eine Schutzschicht aus beispielsweise einem Polylactid auf die Wirkstoffschicht aus Paclitaxel aufgebracht werden. Beispiel 22
Ein kommerziell erhältlicher Katheterballon wird mit einer Dispersion von Paclitaxel in Essigsäureethylester mit 5 Vol.% Essigsäure beschichtet, so dass eine Menge von 2-3 μg Paclitaxel pro mm2 Ballonoberfläche erhalten wird. Auf die beschichtete Ballonoberfläche wird ein bioresorbierbarer Stent aus Polyhydroxybutyrat gekrimpt.
Beispiel 23 Auf einen in den Falten mittels Kapillarverfahren mit Paclitaxel beschichteten Katheterballon, der eine Menge von 1 - 2 μg Paclitaxel pro mm2 Falte aufweist, wird ein Titanstent gekrimpt, der mit einem polymeren Trägersystem aus einem Polyethersulfon enthaltend den Wirkstoff Paclitaxel in einer vorzugsweise cyctostatischen Dosis beschichtet ist. Der Titanstent wurde mittels Pipettierverfahren mit einer Lösung von Paclitaxel und dem Polyethersulfon in Methylenchlorid vorher beschichtet. Auf dem Titanstent befinden sich ca. 0,5 μg Paclitaxel pro mm2 Stentoberfläche.
Beispiel 24 Ein mit Rapamycin eingelagert in einem Polylactid-Polyglycolid-Copolymer beschichteter Katheterballon wird bereitgestellt. Auf diesen Katheterballon wird nun ein bioresorbierbarer Stent aus Polylactid gekrimpt, der mit einer Beschichtung aus Polylactid enthaltend Paclitaxel in einer Menge von ca. 1 ,0 μg Paclitaxel pro mm2 Stentoberfläche beschichtet ist.
Beispiel 25
Ein nicht dilatierter Faltenballon wird mit Hilfe des beschriebenen Pipettierverfahrens vollflächig mit einem Wirkstoff und einem Hilfsstoff als Träger beschichtet. Dazu werden 150mg Sirolimus in 4,5 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 100 μl Isopropylmyristat in 450 μl Ethanol vermischt. Nach dem Auftragen der Lösung wird der Faltenballon über Nacht getrocknet.
Beispiel 26 Der nach Beispiel 25 beschichete Faltenballon wird in einen mit PBS gefüllten Silikonschlauch eingeführt und darin auf Nominaldruck 60 sec expandiert. Anschliessend wird der auf dem Ballonkatheter verbliebene Sirolimusgehalt, der im PBS-Puffer gelöste Anteil und der an der Schlauchinnenwand haftende Wirkstoffgehalt nach Extraktion mit Acetonitril über HPLC-Messung bestimmt :
Figure imgf000108_0001
Beispiel 27
Beschichtung eines Katheters mit dem Fadenschleppverfahren
Mit einsetzender Rotation des Katheters wird leichter Unterdruck auf den Ballon gezogen, so dass die Falten bei der Drehbewegung des Ballons um die eigene Längsachse nicht umklappen. Anschließend wird der Ballon mit der Benetzungslösung vorbenetzt. Unmittelbar danach läuft der Beschichtungsvorgang ab. Durch die Dosiernadel und den angeschweißten Schleppdraht wird ein Tropfen Lösung über den Ballon geschleppt bis das Lösungsmittel so weit verdunstet ist, dass sich eine feste Beschichtung gebildet hat.
Nach Beendigung der eingestellten Überstreichungen rotiert der Katheter noch ein paar Sekunden nach. Anschließend wird der Katheter von der Maschine genommen und bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 28
Kovalente hemokompatible Beschichtung von Stents Nicht expandierte gereinigte Stents aus medizinischem Edelstahl LVM 316 werden für 5 Minuten in eine 2%ige Lösung von 3-Aminopropyltriethoxysilan in einem Gemisch Ethanol/Wasser (50/50 : (v/v)) getaucht und anschließend getrocknet. Anschließend wurden die Stents über Nacht mit demineralisiertem Wasser gewaschen.
3 mg desulfatiertes und reacetyliertes Heparin wird in 30 ml 0,1 M MES-Puffer (2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure) pH 4,75 gelöst und mit 30 mg N-Cyclohexyl- N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat versetzt. In dieser Lösung werden die Stents über Nacht bei 4°C gerührt. Anschließend wird mit Wasser und 4M NaCI-Lösung ausgiebig gespült.
Beispiel 29
Die gereinigten bzw kovalent beschichteten Stents werden auf den Ballonkatheter gecrimpt und gemeinsam mit der wirkstoffhaltigen Sprühlösung mittels Fadenschleppverfahren beschichtet.
Herstellung der Sprühlösung : 44 mg Taxol werden in 6g Chloroform gelöst. Beispiel 30
Beschichtung der hämokompatibel ausgerüsteten Stents mit wirkstoffbeladener Matrix mittels Rollverfahren
Beschichtungslösung : Polylaktid RG502/Taxol - Lösung wird aus 145,2 mg Polylaktid und 48,4 mg Taxol auf 22 g mit Chloroform aufgefüllt.
Beispiel 31 Beschichtung des Gesamtsystems Stent + Ballon mit wirkstoffbeladener Matrix als Basiscoat und Wirkstoff als Topcoat
Basiscoat : 19,8 mg Leinöl und 6,6 mg Taxol werden mit Chloroform auf 3 g aufgefüllt Topcoat : 8,8 mg Taxol werden mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt.
Der Ballonkatheter mit aufgecrimpten Stent wird mit dem Basiscoat mit Hilfe des Tropfenschleppverfahrens beschichtet. Sobald dieses Basiscoat durch die Verdunstung des Lösungsmittels auf der Systemoberfläche zu einem hochviskosen Film wird, kann die zweite reine Wirkstoffschicht aufgesprüht werden.
Beispiel 32
Beschichtung eines Ballonkatheters mit einer zellmembranaffinen wirkstoffenthaltenden Matrix
Der Ballonkatheter wird über einen Adapter an die Antriebswelle des Rotationsmotor aufgesteckt und so fixiert, dass er in der Horizontalen ohne Durchknicken zu liegen kommt. Nachdem leichter Unterdruck auf den Ballon gezogen worden ist, wird der Ballon und der eingestellten Anzahl an Ballonüberstreichungen mit der Lösung beschichtet.
Beschichtungslösung; Carrageenan, Phosphatidylcholin und Glycerin (1 :2:2) werden in Ethanol/Wasser (1 :1 ; v:v)) gelöst.
Fadenschleppverfahren :
Durch die Dosiernadel und den angeschweißten Schleppdraht wird ein Tropfen Lösung über den rotierenden Ballon geschleppt bis das Lösungsmittel so weit verdunstet ist, dass sich eine feste Beschichtung gebildet hat. Anschließend wird der Katheter von der Maschine genommen und bei Raumtemperatur und weiterer Rotation über Nacht getrocknet.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Beschichtung eines Katheterballons mit einer definierten Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs, wobei das Beschichtungsverfahren eine
Beschichtungsvorrichtung mit einer Volumenmesseinrichtung zur Abgabe einer messbaren Menge einer Beschichtungslösung mittels einer Abgabevorrichtung gezielt auf die Oberfläche des Katheterballons verwendet.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei es sich bei der Abgabevorrichtung um eine Düse, eine Vielzahl von Düsen, einen Faden, ein Netz aus Fäden, ein Stück Textil, einen Lederstreifen, einen Schwamm, eine Kugel, eine Spritze, eine Nadel, eine Kanüle oder eine Kapillare handelt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Beschichtungsverfahren um ein Spritzenverfahren, Pipettierverfahren, Kapillarverfahren, Faltensprühverfahren, Schleppverfahren,
Fadenschleppverfahren oder Rollverfahren handelt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei die Beschichtungslösung einen pharmakologischen Wirkstoff zusammen mit mindestens einem Transportvermittler, Citratester, Kontrastmittel, Polymer, Polysaccharid, Peptid, Nukleotid, Öl, Fett, Wachs, Fettsäure, Fettsäureester, Hydrogel, Salz, Lösungsmittel, pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff oder einer Mischung von vorgenannten Stoffen enthält.
5. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 4, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines zusammengefalteten, komprimierten Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einem zur punktförmigen Abgabe der Beschichtungslösung befähigten Auslaß, c) Ansetzen des zur punktförmigen Abgabe der Beschichtungslösung befähigten Auslaß am proximalen oder am distalen Ende einer Falte des Katheterballons, d) Abgabe einer definierten Menge der Beschichtungslösung über den Auslaß an das proximale oder distale Ende einer Falte, und e) Befüllung der Falte aufgrund Kapillarwirkung mit der Beschichtungslösung.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei eine Falte innerhalb von 5 bis 80 Sekunden befüllt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei der Katheterballon während der Befüllung der Falte um 10° bis 65° geneigt ist und die Befüllung der Falten vom höherliegenden Ende aus erfolgt.
8. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 5 - 7, wobei die Beschichtungslösung nicht aus der Beschichtungsvorrichtung gepresst werden muss, sondern die Falte aufgrund Kapillarwirkung und bei geneigtem Katheterballon aufgrund Schwerkraft die Falte befüllt.
9. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 5 - 8, wobei der Katheterballon gedreht und sukzessive alle Falten befüllt werden.
10. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 5 - 9, wobei die Beschichtungsvorrichtung eine Vielzahl von Auslässen zur gleichzeitigen Beschichtung einer Vielzahl von Falten eines Katheterballons besitzt.
11. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 5 - 10, des weiteren umfassend den Verfahrensschritt f) f) Trocknung der Beschichtungslösung in der Falte, wobei während der Trocknung der Katheterballon um seine Längsachse in Richtung der
Faltenöffnung rotiert.
12. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 4, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines zusammengefalteten, komprimierten Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit mindestens einer Düse oder mindestens einem spritzenförmigen Auslaß, c) Ansetzen der Düse oder des Auslasses am proximalen oder am distalen Ende einer Falte des Katheterballons, d) Bewegen der Düse oder des Auslasses relativ zur Falte entlang der Falte, und e) Abgabe eines definierten Flusses an Beschichtungslösung pro Zeit und pro zurückgelegter Strecke.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Düse oder der Auslaß sich in der Mitte der Falte befindet.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei eine Falte innerhalb von 5 bis 80 Sekunden befüllt wird.
15. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 12 - 14, wobei die Beschichtungsvorrichtung eine der Anzahl der Falten entsprechende Anzahl an Düsen oder Auslassen aufweist und alle Falten gleichzeitig befüllt werden.
16. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 12 - 15, wobei die Beschichtungslösung nach Entfernung des Lösungsmittels einen Schmelzpunkt oder Erstarrungspunkt kleiner 200C besitzt.
17. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 12 - 16, wobei eine ölige oder pastenförmige Beschichtungslösung verwendet wird, welche in den Falten nicht vollständig trocknet.
18. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 12 - 17, des weiteren umfassend den Verfahrensschritt f) f) Trocknung der Beschichtungslösung in der Falte oder gleichmäßige
Verteilung der Beschichtung in der Falte, wobei der Katheterballon um seine Längsachse in Richtung der Faltenöffnung rotiert.
19. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 4, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines zusammengefalteten, komprimierten Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einer Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen, c) Einführen der Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen unter eine Falte des Katheterballons, d) gleichzeitige Abgabe einer definierten Menge einer Beschichtungslösung aus den Abgabeöffnungen in die Falte, und e) Trocknung der Beschichtungslösung in den Falten.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Abgabeöffnungen sich in der Mitte der Falte befinden.
21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, wobei eine Falte innerhalb von 5 bis 80 Sekunden befüllt wird.
22. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 19 - 21 , wobei die Beschichtungsvorrichtung eine der Anzahl der Falten entsprechende Anzahl an einer Vielzahl in Reihe befindlicher Abgabeöffnungen aufweist und alle Falten gleichzeitig befüllt werden.
23. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 19 - 22, wobei die Beschichtungslösung nach Entfernung des Lösungsmittels einen Schmelzpunkt oder Erstarrungspunkt kleiner 200C besitzt.
24. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 19 - 23, wobei eine ölige oder pastenförmige Beschichtungslösung verwendet wird, welche in den Falten nicht vollständig trocknet.
25. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 19 - 24, des weiteren umfassend den Verfahrensschritt f) f) Trocknung der Beschichtungslösung in der Falte oder gleichmäßige Verteilung der Beschichtung in der Falte, wobei der Katheterballon um seine Längsachse in Richtung der Faltenöffnung rotiert.
26. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 4, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines Katheterballons im gefalteten, teilweise inflatierten oder vollständig inflantierten Zustand, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einer Abgabevorrichtung, c) Bildung eines Tropfens aus Beschichtungslösung an der Abgabevorrichtung, d) Schleppen des Tropfens über die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons, ohne dass die Abgabevorrichtung selbst die Oberfläche des Katheterballons berührt, und e) Nachdosieren der Beschichtungslösung, so dass der Tropfen im wesentlichen seine Größe beibehält.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei nur gezielt die Falten des Katheterballons befüllt werden, indem der Tropfen über die Faltenöffnung geschleppt wird.
28. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, wobei die Oberfläche des Katheterballons vor der Beschichtung mit einem Lösungsmittel benetzt wird.
29. Verfahren gemäß Anspruch 26, 27 oder 28, wobei die Abgabevorrichtung eine Nadel, Spritze, Kanüle, Pipette oder Düse ist.
30. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 4, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines Katheterballons im gefalteten, teilweise inflatierten oder vollständig inflantierten Zustand, b) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einer Abgabevorrichtung in Form eines Fadens, Schwammes, Lederstreifens oder Textilstückes, c) Bereitstellung einer Beschichtungslösung, d) Tränkung der Abgabevorrichtung mit der Beschichtungslösung, e) Übertragung der Beschichtungslösung von der Abgabevorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons, und f) Nachdosieren der Beschichtungslösung, so dass eine gleichmäßige
Abgabe der Beschichtungslösung von der Abgabevorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons erfolgt.
31. Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei die Übertragung der Beschichtungslösung von der Abgabevorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des
Katheterballons gemäß Schritt e) durch das Schleppen der Abgabevorrichtung über die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons erfolgt.
32. Verfahren gemäß Anspruch 30 oder 31 , wobei nur gezielt die Falten des Katheterballons befüllt werden, indem die Abgabevorrichtung über die
Faltenöffnung oder durch die Falten geschleppt wird.
33. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 30 - 32, wobei die Oberfläche des Katheterballons vor der Beschichtung mit einem Lösungsmittel benetzt wird.
34. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 30 - 33, wobei die Abgabevorrichtung aus einem Material besteht, welches den Katheterballon nicht beschädigen kann.
35. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 30 - 34, wobei alle Falten des Katheterballons gleichzeitig befüllt oder beschichtet werden.
36. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 30 - 35, wobei die gesamte Oberfläche des Katheterballons gleichzeitig mit einer Vielzahl von Fäden, Lederstreifen, einem Stück Textil oder einem Netz aus Fäden beschichtet wird.
37. Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 4, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einem Kugelkopf zur
Übertragung der Beschichtungslösung auf die Oberfläche des zu beschichtenden Katheterballons, b) Bereitstellung einer Beschichtungslösung mit Zugang zum Kugelkopf, c) Aufsetzen den Kugelkopfes der Beschichtungsvorrichtung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons, d) Ausübung eines Druckes auf den Kugelkopf der Beschichtungsvorrichtung zwecks Ermöglichung des Ausflusses der Beschichtungslösung, und e) Abfahren der zu beschichtenden Oberfläche des Katheterballons mit dem Kugelkopf unter Übertragung der Beschichtungslösung auf die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons.
38. Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei die gesamte zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons in einem Durchgang mit dem Kugelkopf abgefahren und beschichtet wird.
39. Verfahren gemäß Anspruch 37 oder 38, wobei die Schichtdicke über den auf den Kugelkopf ausgeübten Druck und die Bewegungsgeschwindigkeit des
Kugelkopfes über die zu beschichtende Oberfläche des Katheterballons gesteuert wird.
40. Vorrichtung für die BeSchichtung von Katheterballonoberflächen umfassend eine Beschichtungsvorrichtung mit einem Kugelkopf mit einer Zuleitung für eine
Beschichtungslösung auf den Kugelkopf und einer Steuerung für das Aufsetzen des Kugelkopfes auf die Oberfläche des Katheterballons und für das Abfahren der zu beschichtenden Oberfläche des Katheterballons mit dem Kugelkopf.
41. Vorrichtung gemäß Anspruch 40, wobei der Kugelkopf aus einem gummiartigen Material und nicht aus einem Metall besteht.
42. Beschichteter Katheterballon erhältlich nach einem Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 - 39.
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