WO2014026672A1 - Bioreabsorbable adhesives and use thereof in the medical sector - Google Patents

Bioreabsorbable adhesives and use thereof in the medical sector Download PDF

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WO2014026672A1
WO2014026672A1 PCT/DE2013/100281 DE2013100281W WO2014026672A1 WO 2014026672 A1 WO2014026672 A1 WO 2014026672A1 DE 2013100281 W DE2013100281 W DE 2013100281W WO 2014026672 A1 WO2014026672 A1 WO 2014026672A1
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component
tissue
adhesives
wounds
component system
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PCT/DE2013/100281
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Albrecht Berg
Matthias Schnabelrauch
Gerlind SCHNEIDER
Sibylle VOIGT
Katja OTTO
Martin GÖRDES
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Bess Pro Gmbh
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
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    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
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    • C08G18/4277—Caprolactone and/or substituted caprolactone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
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    • C08G18/08—Processes
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    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/77—Polyisocyanates or polyisothiocyanates having heteroatoms in addition to the isocyanate or isothiocyanate nitrogen and oxygen or sulfur
    • C08G18/771—Polyisocyanates or polyisothiocyanates having heteroatoms in addition to the isocyanate or isothiocyanate nitrogen and oxygen or sulfur oxygen

Definitions

  • the bonding technique especially in surgery has potential advantages over other composite techniques such as sewing or fixation with screws and pins, compared to osteosynthesis is to be expected in gluing a much lower tissue trauma.
  • the gluing is a planar connection of the fragments, which ensures better power transmission in contrast to punctual connections of other techniques.
  • biopolymers of animal or human origin eg collagen, gelatin
  • renewable raw materials from vegetable or microbial sources and their derivatives play an increasing role in the development of new clinically useful adhesives, these include above all oligomeric or polymeric ⁇ Hydroxycarboxylic acids and various polysaccharides such as dextran, starch or chitosan.
  • Glues based on gelatin-resorcinol-formaldehyde were already described in the sixties.
  • the toxic effect of formaldehyde and attempts to improve the adhesive properties led to the introduction of dialdehydes.
  • glutaraldehyde use also in conjunction with glyoxal.
  • a product from Berlin Heart is offered with dialdehydes, in which glutaric dialdehyde and glyoxal are used. This product is suitable for the treatment of aortic dissection.
  • dialdehydes of polyethylene glycol in which the second component acrylate-terminated oligoiactides provide that ensure the cohesion of the adhesive, the adhesion is ensured by the aldehyde component (Jarrett, PK et al .: WO 2005115489, (2005)) .
  • Chitosan and dextrans used as polymeric aldehyde components are systems based on modified citric acid and collagen (Taguchi.T, et al Materials Science Engineering C, C24, (8-8), 775-780, (2004)).
  • the object of the present invention is to provide resorbable and biocompatible tissue adhesives in the form of a multicomponent system and their use in medicine, in particular for sizing tissue adhesion.
  • Another object of the present invention is ; to improve the handling of existing adhesives with respect to their curing in order to give the surgeon the possibility of making corrections to the bonding during the period of hardening. Furthermore, it would be advantageous to improve the biocompatibility of such adhesives.
  • a polyester urethane is understood as meaning a polymer which is obtained by reacting a polyester polyol with a diisocyanate.
  • a polyester polyol according to the invention is a polymer obtained by polymerizing a component A such as hydroxy acid or a derivative thereof or a combination of two or more of these compounds (monomer units), preferably in the presence of a polyol.
  • a derivative of a hydroxy acid is understood to mean a laotene, dilactone or active ester of hydroxy acid known to the person skilled in the art.
  • the polymerization of a lactone is suitable, all lacfones being conceivable, and in particular ⁇ -caprolactone being preferred. Equally advantageous here is also the combination of a lactone with a dilactone as component A.
  • the monomer units of component A react with the use of the lactones under a ring-opening reaction to give a polyester which has a terminal acid group and a terminal -OH group.
  • Using hydroxy acids or their derivatives as component A the 'OH group of a hydroxy acid with the acid group of another hydroxy acid react in a chain reaction poiymeren Formation of a polyester also having a terminal acid group and a terminal ⁇ OH group.
  • Esterification of the --QH groups of the polyol with one polyester each via a terminal acid group gives rise to a polyester polyol which is branched by the use of a polyoisole and has terminal hydroxy groups at the ends of the polyester units corresponding to the number of hydroxy groups of the polyol.
  • the polyester-urethane used in accordance with the invention preferably has a molecular weight of at most 80 .mu.g / moi, more preferably of at most 4000 g / mo. and even more preferably, at most 2000 g / mol.
  • the term "polyester" of the polyester urethane includes all polyester urethanes having at least three ester bonds within a linear polymer chain.
  • a polyoi is a compound having preferably three or more ⁇ OH groups, more preferably 3 to 8 -OH groups. This has the advantage that by esterification with the acid group of the polyester a branched structure is formed which has at their ends only -OH groups, which in turn can be reacted with a Diisoeyanat to a U reih.
  • the polyoi is preferably one having 3 to 12, preferably 3 to 8 carbon atoms. By using polyols having this relatively low number of carbon atoms, a polyester urethane having relatively few hydrophobic units is formed. This ensures that the multicomponent system according to the invention has a relative has good water solubility.
  • a particularly preferred polyoi according to the invention is glycerol,
  • the polymerization of the polyester polyol is preferably carried out in the presence of a catalyst, and any catalyst useful in the art can be used. Very particular preference is given to using tin octanoate as the catalyst for this purpose.
  • a catalyst any catalyst useful in the art can be used.
  • tin octanoate as the catalyst for this purpose.
  • the polyol component A is to the polyol is preferably used in a ratio of 20/1 to 3/1, more preferably 15/1 to 5.5 / 1.
  • the diisocyanate used in the preparation of the polyester urethane is a compound having two isocyanate groups. It is further advantageous if the diisocyanate contains a carboxylic acid group or a derivative thereof, such as a carboxylic acid ester.
  • the diisocyanate preferably has a molecular weight of less than 400 g / mol, and more preferably of 300 g / mol.
  • the following diisocyanates can be used for this purpose, for example: lysine diisocyanate, lysine triisocyanate, ornithine diisocyanate and diaminopropionic acid diisocyanate, with lysine diisocyanate being preferred.
  • the ratio of diisocyanate to polyester polyol is preferably in the range of 5/1 to 12/1, more preferably in the range of 7/1 to 10/1.
  • a polyester urethane which is functionalized terminally with isocyanate groups.
  • the large excess of diisocyanate is necessary to prevent crosslinking of the polyester polyol as possible.
  • a polyester urethane terminally functionalized with isocyanate groups is formed.
  • a polyoxyalkylene amine having at least two amino groups is understood as meaning polyoxyalkylenes. which have at least two amino groups.
  • Polyoxyalkylenes are prepared by polymerizing alkylene oxide under alkaline catalysis at elevated temperature and pressure. The starting molecule used is water or ethylene glycol.
  • polyoxyalkylene for example, polyoxyethylene, polyoxypropylene, mixtures thereof or copolymers of the form polyoxyethylene / propylene can be used, with polyoxyethylene alone or a copolymer of the form polyoxyethylene / propylene being preferred.
  • a copolymer of the form polyoxyethylene / propylene is understood as meaning a copolymer having a random distribution of oxyethylene and oxypropylene units in the backbone of the polymer.
  • the ratio of oxyethylene to oxypropylene units be in the range of 12/3 to 8/5. more preferably in the range of 10/3 to 8/4, and most preferably 9/3.6.
  • the amino groups of the polyoxyalkylenamine are preferably terminal amino groups.
  • the polyoxyalkylene amine is obtainable, for example, by reacting the terminal hydroxyl groups of the polyoxyalkylene with ammonia and in the subsequent step by catal tables dehydration of alumina contacts the amino groups are obtained.
  • the molecular weight of the polyoxyalkyleneamine used in the invention is preferably in the range of 145 to 2000 g / mol, more preferably in the range of 150 to 1000 g / mol, and most preferably in the range of 155 to 850 g / mol.
  • the polyoxyalkylene used to make the polyoxyalkylene amine is one which has the oxyalkylene unit at least three times as a repeating unit.
  • components 1 and 2 are preferably present in a weight ratio in the range from 5.2 to 10.5.
  • the multicomponent system according to the invention may also comprise a diisocyanate.
  • the diisocyanate has a molecular weight of less than 400 g / mol, and more preferably less than 300 g / mol.
  • the diisocyanate serves as a catalyst for the bonding of components 1 and 2 and, in particular, as a small molecule high reactivity better adhesion, especially of soft tissue to soft tissue.
  • the diisocyanates mentioned above are also preferred here, lysine diisocyanate being particularly preferred here as well. If the multicomponent system contains the said diisocyanate, this is preferably present before the reaction of components 1 and 2 together with component 1.
  • the inventive m e r c m p n e n s sy s e the following components in the indicated amounts:
  • Polyoxyethylene / propylenamine (Jeffamin® ED 600 (Huntsman)) 40 to 120 ⁇ , preferably about 80 ⁇ ! (50 wt .-% in
  • Lysine diisocyanate 10 to 30 ⁇ , preferably about 22 ⁇ ; wherein the polyester urethane is preferably prepared from a mixture of lysine diisocyanate and polyester polyol, preferably in the molar ratio range from 8.5 / 1 to 9.5 / 1, and wherein the polyester polyol is preferably either from a mixture of ⁇ -caprolactam and glycerol, preferably in the molar ratio range of 13 / 1 to 17/1 or in the ratio range from S / 1 to 7/1, preferably in the presence of tin octanoate as catalyst.
  • the mixture also contains L-lactide, preferably also in a molar ratio range of L-lactide to glycerol of 5/1 to 7/1.
  • the multicomponent system according to the invention has very good adhesion and adhesive properties in the area of soft tissue adhesions.
  • soft tissue adhesives such as the fibrin adhesive (Tissucol, Baxter) and the resorcinol glutaraldehyde adhesive (G G, Gluetiss, Berlin Heart)
  • these show significantly higher tensile and adhesion properties.
  • the multicomponent systems according to the invention are characterized by improved handling with respect to curing, whereby the surgeon is given the opportunity ⁇ in the period of curing - to make corrections.
  • Another advantage of the multicomponent systems according to the invention is their excellent biocompatibility.
  • the multicomponent systems according to the invention were introduced into the rabbit nose during a median rhinotomy for the bonding of mucosa with the nasal septum for a maximum of 8 months. Histological examination of soft tissue samples of the nasal mucosa and septal cartilage confirms good biocompatibility with only minor foreign body reactions.
  • components 1 and 2 of the multi-particle system according to the invention are present separately from one another. This has the advantage that the components do not already stick together before they are applied to the tissue to be bonded.
  • the multicomponent system according to the invention further contains a diisocyanate as catalyst, this may likewise be present separately from the two components 1 and 2, or it may already be present mixed with the component 1.
  • components 1 and / or 2 and / or the catalyst may be undiluted or diluted with a solvent.
  • Suitable solvents are those which have the highest possible biological compatibility.
  • Particularly preferred here are aqueous and / or organic solvents, preferably DMSO, ethanol, water used.
  • the components of the Mehrko poneritensystems invention can be used dissolved in a solvent.
  • the component 2 dissolved in water, preferably in a proportion in the range of 10 to 95 wt -%, more preferably in the range of 20 to 80 wt .-%, and most preferably in the range of 40 to 80 wt , " % Is present, in each case based on the total weight of the solution.
  • the solution of component 2 may also contain catalytic amounts of the diisocyanate, preferably in a proportion in the range of 0.5 to 10 wt .-%, more preferably in the range of 3 to 8 wt .-%, each based on the total weight of the solution.
  • Another embodiment relates to the use of the multicomponent system of the invention as an adhesive in medicine, i. the present invention also relates to the multi-component system according to the invention for use in medicine. In other words, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the multicomponent system according to the invention.
  • the multicomponent system according to the invention can, in particular for the treatment of wounds and / or damaged tissue or in the cosmetic Surgery (animal and human).
  • the multicomponent system according to the invention is preferably used for bonding organs, soft tissues : mucous membranes, in particular in the neck, nose and ear area ; for the closure of wounds, for fixation / attachment of implants, especially in the neck, nose and ear area, for the adhesion of organ defects and for bonding / sealing of surgical sutures preferably used in a moist environment.
  • the present invention relates to a multicomponent system according to the invention for bonding organs, soft tissues, mucous membranes in the ear, nose and throat area, for closing wounds, for fixing implants and for bonding organ defects in a moist environment. Furthermore, the present invention also relates to the use of the multicomponent system according to the invention for the production of an agent (medicament) for the treatment of wounds and / or damaged tissue in animals and humans. In other words, the present invention also relates to a method of treating wounds or damaged tissue comprising administering the multi-component system of the present invention to a needy individual in an effective amount.
  • the inventors of the present application suspect that the adhesion of soft tissue, mucous membranes and organ defects on the in situ crosslinking of the component 2 with the terminal isocyanate-modified polyester urethane and free amino and / or hydroxyl or thiol groups of the substrates in question, for example collagen. Albumin or other tissue proteins.
  • the multicomponent system according to the invention is sterile.
  • the sterilization of the multicomponent system according to the invention or its individual components can be achieved by sterile filtration without changing the structure properties.
  • Advantageous is the sterilization by ⁇ -radiation, since in this case the already filled in glass container components can be sterilized. Under the influence of the ⁇ -ray, no changes were found with regard to the structure or the properties of the adhesive components.
  • the multicomponent systems according to the invention are characterized by easy handling. By adjusting the viscosities of individual Ingredients it is possible to respond to any conceivable medical requirement regarding sales.
  • the storage of the multicomponent system according to the invention should be between 0- 27 X, preferably at 4-8 ° C.
  • the multicomponent sys- tems according to the invention are biodegradable due to the ester, urethane and urea groups.
  • the degradation can be carried out hydrolytically or enzymatically.
  • Example 1 Preparation of a Polyesferpolyol 1 in a 350 ml sulfonating flask equipped with KPG stirrer, reflux condenser and Sticksioff connection, 2.5 g (27, 15 mmol) Giycerin, 45, 12 ml (407, 17 mmol) ⁇ -caprolactone, 141 ⁇ (0.43 mmol) of tin octanoate, dissolved in 8 ml Toäuen mixed and stirred for 4 h at 125 a C under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 50 ml of dichloromethane. The purification is carried out by reprecipitation in n-heptane three times. The drying of the Reakfions emerges takes place in vacuo at 40 ° C.
  • Example 2 Preparation of a polyester urethane (A) in a 100 ml two-necked flask, stir 5 g (2.77 mmol) of polyesterespolyol 1 and 5.04 ml of lysine diisocyanate at 60 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 5 ml of dichloromethane. The precipitation takes place in cyclohexane. Repeated fall off Dichloromethane and subsequent drying in vacuo gives a pale yellow oil in 84% yield.
  • the reaction can also be carried out in the presence of catalytic amounts of dibutyl-Sn (IV) dilaurate.
  • reaction mixture is cooled to 90 and 23.47 g (162.87 mmol) of L-lactide, 57, 1 .mu. ⁇ (0.17 mmol) of tin octanoate, dissolved in 6 ml toluene, added and stirred for 3 h at 125 * C on , It is then cooled to room temperature and taken up in 80 ml of dichloromethane. The purification is carried out by repeated reprecipitation in n-heptane. The drying of the reaction product is carried out in vacuo at 40 ° C. A clean end product is obtained when the reaction product with ⁇ -caprolactone is previously isolated and then processed in the sense of a two-pot reaction.
  • the reaction can also be carried out in the presence of catalytic amounts of dibutyl-Sn (IV) dilaurate.
  • Example 5 Provision of a Component Component System (1) in the Component Component System (1) the following components are present separately:
  • the substrate surfaces were each uniformly thin coated with polyester urethane (A) or (B) from the multicomponent systems (1) and (2) including catalyst.
  • sample tapes were clamped in a testing machine TA.XT2 Texture Ana! Yser (SMS, Godairning, England) and the adhesive joint was tested for tensile strength at a tensile speed of 10 mm / s.
  • test specimens are previously stored in physiological saline solution, then glued, dried for 10 min at room temperature, then again stored for 1 h in physiological saline solution and then examined for their tensile / adhesive strength.
  • the components were previously mixed for 30 seconds and dosed via a fine cannula by means of a syringe to the appropriate location.

Abstract

The invention relates to novel bioreabsorbable adhesives suitable for bonding tissue, particularly soft tissue in human and veterinary medicine, such as mucous membranes in ENT medicine. A multicomponent system is provided comprising a polyoxyalkyl amine with at least two amino groups and a terminally functionalized polyester urethane, particularly terminally functionalized with isocyanate groups, which lead to the formation of an adhesive by means of a cross-linking reaction with or without catalysts.

Description

B oresor äerbare Klebstoffe und deren Verwendung. Im medizinischer* Bereich  B oresor ethereal adhesives and their use. In the medical * area
Stand der Technik; State of the art;
Resorbierbare Biomateriaiien, die ihre Funktion im menschlichen Organismus ausüben und die anschließend unter Bildung nichttoxischer Abbauprodukte vollständig resorbiert werden, haben in den letzten Jahren auf nahezu allen Gebieten der Medizin wachsende Aufmerksamkeit gefunden. Die bisher realisierten bzw. in der Diskussion befindlichen Anwendungen für solche Materialien umfassen neben Klebstoffen und Beschichtungen insbesondere chirurgische Nahtmateriaiien, Osteosynthese-Hüfsmittei (Pins, Schrauben, Platten) . Wirkstoffdepots für Pharmaka sowie In jüngster Zeit auch Trägermatenaiien für die Zellkultivierung und - transpfantaflon. Resorbable biomaterials that function in the human organism and are subsequently completely resorbed to produce non-toxic degradation products have received increasing attention in almost all areas of medicine in recent years. In addition to adhesives and coatings, the hitherto realized or discussed applications for such materials include, in particular, surgical sutures, osteosynthesis devices (pins, screws, plates). Substance Deposits for Pharmaceuticals and Recently also Carrier Materials for Cell Cultivation and Transpfantaflon.
Wesentliche Vorteile der resorbierbaren Materialien bestehen darin, dass kein operativer Eingriff zu ihrer Wiederentfernung erforderlich ist und dass parallel zur yatenalresorption die Neubildung von natürlichem Gewebe möglich ist. Im Hinblick auf resorbierbare Klebstoffe bedeutet das im idealfaii ein allmählichesSubstantial advantages of the resorbable materials are that no surgical intervention is required for their removal and that, in addition to yatenal resorption, the regeneration of natural tissue is possible. In terms of For resorbable adhesives this ideally means a gradual one
Durchwachsen der Klebstofffuge mit körpereigenem Reparationsgewebe bei gleichzeitiger Resorption des Klebstoffs unter Erhalt der erforderlichen Verbündfestigkeit, Defekte Knochen- und Weichgewebepartien könnten auf diese Weise rekonstruiert werden, ohne dass Fremdkörper im Organismus verbleiben bzw. aus letzterem wieder entfernt werden müssten. Growing of the adhesive joint with the body's own repair tissue with simultaneous absorption of the adhesive while maintaining the necessary Verbfestigkeitfestigkeit, defective bone and soft tissue parts could be reconstructed in this way without foreign bodies remain in the organism or should be removed from the latter again.
Auf Grund der zumeist unkomplizierten und schnellen Anwendbarkeit von Klebstoffen besitzt die Klebtechnik vor allem in der Chirurgie potentiell Vorteile gegenüber anderen Verbundtechniken wie dem Nähen oder der Fixierung mit Schrauben und Stiften, im Vergleich zur Osteosynthese ist beim Kleben eine wesentlich geringere Gewebetraumafisierung zu erwarten. Außerdem stellt das Kleben eine flächenhafte Verbindung der Fragmente dar, die im Gegensatz zu punktuellen Verbindungen anderer Techniken eine bessere Kraftübertragung gewährleistet. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, Klebstoffe mit minimal invasiven Techniken zu applizieren. Unter diesen Gesichtspunkten ergibt sich ein außerordentlich vielfältiges mögliches Einsatzspektrum für resorbierbare Klebstoffe und Beschießungen in der Medizin, das von Wundverschlüssen, iransdennalen Pflastern, der Verklebung und Fixierung von Weichgewebe und inneren Organen, de Verklebung von Knochenfragmenten und der Auffüllung von Knochendefekten bis hin zur Auffüllung von größeren Defekten reicht, Due to the usually uncomplicated and rapid applicability of adhesives, the bonding technique, especially in surgery has potential advantages over other composite techniques such as sewing or fixation with screws and pins, compared to osteosynthesis is to be expected in gluing a much lower tissue trauma. In addition, the gluing is a planar connection of the fragments, which ensures better power transmission in contrast to punctual connections of other techniques. In addition, it is possible to apply adhesives with minimally invasive techniques. From these points of view, there is an extremely wide range of potential applications for resorbable adhesives and bombardments in medicine, from wound closure, iransdennal plasters, the bonding and fixation of soft tissue and internal organs, the bonding of bone fragments and the filling of bone defects to the filling of larger defects,
Allerdings ist der tatsächliche Einsatz resorbierbarer Klebstoffe gegenwärtig auf wenige spezielle Indikationen beschränkt Die wesentlichste Ursache dafür liegt in den spezifischen Anforderungen, die an einen medizinischen Klebstoff gestellt werden und der die verfügbaren resorbierbaren Systeme bisher nur in ausgewählten Fällen gerecht werden. Es besteht daher ein nachhaltiger Forschungsbedarf zur Optimierung bestehender bzw. der Entwicklung neuartiger resorbierbarer Klebstoffsysteme, welche die Probleme der bisherigen Systeme überwinden. However, the actual use of resorbable adhesives is currently limited to a few specific indications. The most important reason for this is the specific requirements that are placed on a medical adhesive and the available resorbable systems so far only meet in selected cases. Therefore, there is a sustainable need for research to optimize existing or the development of novel resorbable adhesive systems, which overcome the problems of previous systems.
Das potentielle Einsatzspektrum resorbierbarer Klebstoffe in der Medizin ist außerordentlich vielfältig und reicht vom Wundversehiuss, der Verklebung von Weichgewebe, inneren Organen sowie Knochenfragmenten bis hin zur Fixierung von Implantaten Im Körper. Allerdings ist der tatsächliche Einsatz solcher Klebstoffe in der Medizin heute immer noch auf wenige spezielle Indikationen beschränkt. Die wesentlichste Ursache dafür liegt in den spezifischen Anforderungen, die an einen medizinischen Klebstoff gestellt werden, insbesondere hinsichtlich der Aushärtung und Haftfestigkeit unter dem EinfJuss von Körperflüssigkeit bei gleichzeitiger Bäoverträgüchkeit und kontrollierter Biodegradation. The potential range of absorbable adhesives in medicine is extremely diverse, ranging from wound healing, the bonding of soft tissue, internal organs and bone fragments to the fixation of implants in the body. However, the actual use of such adhesives in medicine today is still limited to a few specific indications. The The most important reason for this lies in the specific requirements that are placed on a medical adhesive, in particular with respect to the curing and adhesive strength under the influence of body fluid with simultaneous use of bamboo and controlled biodegradation.
Für die Entwicklung neuer klinisch einsetzbarer Klebstoffe spielen in stofflicher Hinsicht neben Biopolymeren tierischen oder humanen Ursprungs (z. B. Kollagen, Gelatine), nachwachsende Rohstoffe aus pflanzlichen oder mikrobie len Quellen sowie deren Derivate eine zunehmende Rolle, Hierzu zählen vor allem oligomere oder polymere α-Hydroxycarbonsäuren sowie verschiedene Polysaccharide wie Dextran, Stärke oder Chitosan. In addition to biopolymers of animal or human origin (eg collagen, gelatin), renewable raw materials from vegetable or microbial sources and their derivatives play an increasing role in the development of new clinically useful adhesives, these include above all oligomeric or polymeric α Hydroxycarboxylic acids and various polysaccharides such as dextran, starch or chitosan.
Bisher sind vorwiegend Polymethacryiate, Epoxidharz- und Polyurethansysteme untersucht worden. Bestehende medizinische Adhäsive für das Kleben von Weichgewehe basieren auf Cyanoacrylester wie Methyl-, Ethyl-, Bufyl- oder Hexy ~2~ cyanoacryiaten. Diese Klebstoffe sind einfach im Handllng und schnell zu polymerisieren, jedoch verhindern einige Nachteile die Breite der medizinischen Anwendung, Der größte Nachteil liegt in der reduzierten Haftung der Klebstoffe bei Anwesenheit von Feuchtigkeit, in der mangelhaften Elastizität sowie in den lokalen histotoxischen Effekten, Eine Weiterentwicklung des Klebers basierend auf !socyanaten konnte zu einer geringen Erhöhung der Haftung auf dem Gewebe mit und ohne Feuchtigkeit erzielt (üpatova, CA 1098097) werden. Weiter sind chirurgische Bindemittel zum Verkleben von körpereigenem Hartgewebe, die auf poiymerisierbaren Methacrylatkiebstoff beruhen, bekannt (DE 3229835), DE 10358779 beschreibt ein biodegradierbares „Hotmelf auf Basis eines Caproiactoncopolymers mit einer Schmelztemperatur von 70 °C für das temporäre Verkleben von Gewebe. Der bekannteste Gewebeklebstoff ist Fibrinkiebstoff. Jedoch sind diese für Klebungen, die mechanischen Beanspruchungen unterliegen oder über einen langen Zeitraum (mehrere Wochen) stabil sein müssen, ungeeignet. So far, predominantly Polymethacryiate, epoxy resin and polyurethane systems have been investigated. Existing medical adhesives for soft tissue bonding are based on cyanoacrylic esters such as methyl, ethyl, bufyl or hexy-2-cyanoacryates. These adhesives are easy to handle and fast to polymerize, however, some drawbacks hinder the breadth of medical application. The major drawback is the reduced adhesion of the adhesives in the presence of moisture, lack of elasticity, and local histotoxic effects Adhesives based on socyanaten could be achieved with a slight increase in adhesion to the fabric with and without moisture (üpatova, CA 1098097). Further, surgical binders for bonding endogenous hard tissue, which are based on poiymerisierbaren Methacrylatkiebstoff known (DE 3229835), DE 10358779 describes a biodegradable "Hotmelf based on a Caproiactoncopolymers with a melting temperature of 70 ° C for the temporary bonding of tissue. The best-known tissue adhesive is fibrin glue. However, these are unsuitable for bonds which are subject to mechanical stresses or which must be stable over a long period of time (several weeks).
Weitere Klebstoffe sind Gelatine-Resorcin-Aidehyd-Klebstoffe auf der Basis von Formaldehyd, die auf Grund der kanzerogenen und mutagenen Eigenschaften nicht mehr verwendet werden. Modifizierte Gelatlne-Resorcin-Äldehyd-Klebstoffe basierend auf Dialdehyden (Giyoxai, Glutaraldehyd) weisen eine bessere Verträglichkeit auf« jedoch besitzen diese nur eine geringe Festigkeit bei feuchter Aushärtung, Weitere Entwicklungen liegen im Dentalbereich (DE 3810808; EP 0206074). Other adhesives are formaldehyde-based gelatin-resorcinol-aydehyd adhesives, which are no longer used because of their carcinogenic and mutagenic properties. Modified gelatin-resorcinol-aldehyde adhesives based on dialdehydes (Giyoxai, glutaraldehyde) have a better compatibility "but these have only a low strength in wet Curing, Further developments are in the field of dentistry (DE 3810808 ; EP 0206074).
Zum Abdichten von chirurgischen Nähten an Gefäßen haben sich Fibrinklebstoffe bewährt, jedoch haben diese Materialien den Nachteil einer zu geringen Klebekraft, um nur unbelastetes Gewebe zu verkleben. Die Cyanoacrylate mit guter Haftfestigkeit sind aufgrund ihrer eingeschränkten Biokompatibilität und der ungeklärten Resorbierbarkeit nur für dermale Anwendungen zugelassen. Daneben gibt es die Gelatine-Resorcin-Glutaraldehyd-Klebstoffe (GRG) und GRG- Klebstoffe mit zusätzlich Glyoxal für Anwendungen am Herzen und zum Verkleben von Gewebeteilen. Das System Gelatine-Resorctn-Formaidehyd (GRF) zeichnet sich zwar durch eine gute Haftfestigkeit aus, Ist jedoch aufgrund der eingeschränkten Biokompatibilität und potenziellen Cancerogenität nicht für die Verklebung von Weichgewebe geeignet. Eine Möglichkeit der Applikation über einen Katheter ist in der Literatur nicht beschrieben, jedoch gibt es Bestrebungen, Klebstoffe mikrochirurgisch zu applizieren. For sealing surgical sutures on vessels fibrin adhesives have been proven, but these materials have the disadvantage of too low adhesive force to glue only unloaded tissue. The cyanoacrylates with good adhesive strength are only approved for dermal applications due to their limited biocompatibility and their unresolvable absorbability. In addition, there are the gelatin-resorcinol-glutaraldehyde adhesives (GRG) and GRG adhesives with additional glyoxal for cardiac applications and for the bonding of tissue parts. Although the Gelatin Resorctn Formaldehyde (GRF) system has good adhesive strength, it is not suitable for soft tissue adhesion due to its limited biocompatibility and potential carcinogenicity. A possibility of application via a catheter is not described in the literature, however, there are efforts to apply adhesives microsurgically.
Klebstoffe auf der Basis von Gelatine-Resorcin-Formaldehyd wurden bereits in den sechziger Jahren beschrieben. Die toxische Wirkung des Formaldehyds und Versuche zur Verbesserung der Klebeeigenschaften führten zur Einführung von Dialdehyden. Als Weiterentwicklung fa d Glutardialdehyd Verwendung, auch in Verbindung mit Glyoxal. Es wird ein Produkt von Berlin Heart mit Dialdehyden angeboten, bei dem Glutardialdehyd und Glyoxal zur Anwendung kommen. Dieses Produkt ist für die Behandlung von Aortendissektionen geeignet. Glues based on gelatin-resorcinol-formaldehyde were already described in the sixties. The toxic effect of formaldehyde and attempts to improve the adhesive properties led to the introduction of dialdehydes. As a further development glutaraldehyde use, also in conjunction with glyoxal. A product from Berlin Heart is offered with dialdehydes, in which glutaric dialdehyde and glyoxal are used. This product is suitable for the treatment of aortic dissection.
Ein ähnliches Produkt, basierend auf Albumin wird unter dem Namen SioGlue von GryoLife vertrieben, bei dem Glutardialdehyd zur Anwendung kommt. Die Verwendung von Glutardialdehyd wird in der Literatur sehr kontrovers diskutiert, zum Teil wurden starke Gewebereizungen festgestellt (Furst.W. et al,: The Annais of thoracic surgery, 79(5), 1522-1528, (2005)), A similar product based on albumin is sold under the name SioGlue by GryoLife, which uses glutaraldehyde. The use of glutaric dialdehyde has been the subject of considerable controversy in the literature, and in some cases severe tissue irritation has been identified (Furst W. et al., The Annais of Thoracic Surgery, 79 (5), 1522-1528, (2005)),
Weiterhin sind Systeme mit Dialdehyden von Polyethylenglykol beschrieben, bei denen die zweite Komponente Acrylat-terminierte Oligoiactide darstellen, die für die Kohäsion des Klebstoffes sorgen, die Adhäsion wird durch die Aldehydkomponente gewährleistet (Jarrett, P.K. et al.: WO 2005115489, (2005)), Es werden als polymere Aldehydkomponenten Chitosan und Dextrane eingesetzt, beschrieben sind Systeme auf Basis von modifizierter Zitronensäure und Collagen (Taguchi.T, et aL Materials Science Engineering C, C24, (8-8), 775-780, (2004)). Furthermore, systems are described with dialdehydes of polyethylene glycol, in which the second component acrylate-terminated oligoiactides provide that ensure the cohesion of the adhesive, the adhesion is ensured by the aldehyde component (Jarrett, PK et al .: WO 2005115489, (2005)) . Chitosan and dextrans used as polymeric aldehyde components are systems based on modified citric acid and collagen (Taguchi.T, et al Materials Science Engineering C, C24, (8-8), 775-780, (2004)).
Eine Entwicklungsrichtung, die sich noch stärker am Vorbild der Natur orientiert, geht von den Klebstoffen mariner Organismen aus. Es ist seit langem bekannt, dass verschiedene Muschelarten Klebstoffe auf Proteinbasis bilden, die Im Meerwasser bei unterschiedlichen Temperaturen aushärten und erstaunliche Klebfestigkeiten auf verschiedenen Materialien aufweisen. Von zahlreichen Organismen wurden inzwischen die für die Klebeeigenschaften verantwortlichen Peptidsequenzen aufgeklärt und es bestehen Vorstellungen zum Mechanismus der Klebung, A direction of development that is even more based on the model of nature is based on the adhesives of marine organisms. It has long been known that various types of mussels form protein-based adhesives that cure in seawater at different temperatures and have amazing bond strengths to various materials. In the meantime, the peptide sequences responsible for the adhesive properties have been elucidated by numerous organisms and ideas exist for the mechanism of the adhesion,
Als gemeinsames Merkmal der Peptidsequenzen dieser Klebstoffproteine konnte das Auftreten hoher Konzentration an Lysin sowie der Aminosäure 3,4- Dihydroxyphenyl-L~alanin (DOPA) beobachtet werden. Diese Tatsache lässi auf den Mechanismus der Klebung schließen. Zum einen wird durch die Catechol-Struktur der DOPA-Einheiten eine gute Adhäsion zu metallhaltigen Substraten über die Ausbildung koordinativer Bindungen erreicht. Die eigentliche Klebung erfolgt dann über eine Oxidation der Catecholgruppen zu den entsprechenden Chinonen. Letztere sind in der Lage, mit Amino- oder Thiolgruppen von Proteinen (z. B. endsfändige Aminogruppe im Lysin) im Sinne einer Michael-Addition zu reagieren und die Vernetzung zu bewirken (US 5,015,877). As a common feature of the peptide sequences of these adhesive proteins, the occurrence of high concentrations of lysine and the amino acid 3,4-dihydroxyphenyl-L alanine (DOPA) could be observed. This fact can be explained by the mechanism of gluing. Firstly, the catechol structure of the DOPA units achieves good adhesion to metal-containing substrates through the formation of coordinative bonds. The actual adhesion then takes place via an oxidation of the catechol groups to the corresponding quinones. The latter are able to react with amino or thiol groups of proteins (eg terminal amino group in the lysine) in the manner of a Michael addition and to effect crosslinking (US Pat. No. 5,015,877).
Ein Kombinationspräparat, bestehend aus Peptiden und ein mit Isocyanatgruppen funktionalisiertes Oligolacton, zum Verkleben von Hart- und Weichgeweben entwickelten Behrend et aL, (PCT/DE2007/000192). A combination preparation consisting of peptides and an isocyanate-functionalized oligolactone for bonding hard and soft tissues was developed by Behrend et al. (PCT / DE2007 / 000192).
Beckmann et al. beschreiben im US- Patent (2007160569) ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Klebstoffs, beruhend auf der Umsetzung von Multiisocyanaten vorzugsweise mit Multihydroxyigruppen-Precursoren. Beckmann et al. describe in US Patent (2007160569) a process for the preparation of a medical adhesive based on the reaction of multiisocyanates, preferably with multi-hydroxy group precursors.
Weiterhin ist anzumerken, dass insbesondere das direkte Verkleben vonIt should also be noted that in particular the direct bonding of
Weichgewebe, insbesondere Schleimhautgewebe, aufeinander besonders hohe Anforderungen an die Haftfestigkeit des Klebstoffs hat da dieses Gewebe in der Regel wesentlich schlechter aufeinander haftet als anderes Körpergewebe. Darstellung der Erfindung: Soft tissue, especially mucosal tissue, each other particularly high demands on the adhesive strength of the adhesive as this tissue usually much worse adhered to each other than other body tissue. Presentation of the invention:
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, resorbierbare und biokompatible Gewebeklebstoffe in Form eines Mehrkomponentensystems und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die eichgewebeverklebung, zur Verfügung zu stellen. Zudem ist es auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Klebstoffe mit verbesserten Haftungs- und Klebeeigenschaften bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es; die Handhabbarkeit (Handiing) vorhandener Klebstoffe bezüglich derer Aushärtung zu verbessern, um dem Operateur die Möglichkeit zu geben - in der Zeitspanne der Aushärtung■··· noch Korrekturen der Verklebung vorzunehmen. Weiterhin wäre es vorteilhaft, die biologische Verträglichkeit solcher Klebstoffe zu verbessern. The object of the present invention is to provide resorbable and biocompatible tissue adhesives in the form of a multicomponent system and their use in medicine, in particular for sizing tissue adhesion. In addition, it is also an object of the present invention to provide adhesives having improved adhesion and adhesive properties. Another object of the present invention is ; to improve the handling of existing adhesives with respect to their curing in order to give the surgeon the possibility of making corrections to the bonding during the period of hardening. Furthermore, it would be advantageous to improve the biocompatibility of such adhesives.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems gelöst das ein terminal funktionalisiertesThese objects are achieved according to the invention by providing a multicomponent system which has a terminally functionalized
Polyesterurethan (Komponente 1 ) und ein Polyoxyalkylenamin (Komponente 2) umfasst, wobei das Polyoxyalkylenamin vorzugsweise mindestens zwei Aminogruppen aufweist, die vorzugsweise endständig sind. Unter einem Polyesterurethan versteht man erfindungsgemäß ein Polymer, das durch Umsetzung eines Polyesterpolyols mit einem Diisocyanat erhalten wird. Polyesterurethane (component 1) and a polyoxyalkyleneamine (component 2), wherein the polyoxyalkyleneamine preferably has at least two amino groups, which are preferably terminal. According to the invention, a polyester urethane is understood as meaning a polymer which is obtained by reacting a polyester polyol with a diisocyanate.
Ein Polyesterpolyol ist erfindungsgemäß ein Polymer, das durch Polymerisation einer Komponente A, wie Hydroxysäure oder einem Derivat davon oder einer Kombination aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen (Monomereinheiten), vorzugsweise in Gegenwart eines Poiyols erhalten wird. Unter einem Derivat einer Hydroxysäure versteht man erfindungsgemäß ein Laoten, Dilacton oder dem Fachmann bekannte Aktivester der Hydroxysäure, Insbesondere ist hier die Polymerisation eines Lactons geeignet, wobei sämtliche Lacfone denkbar sind, und insbesondere ε-Caprolacton bevorzugt ist. Ebenso vorteilhaft, ist hier auch die Kombination eines Lactons mit einem Dilacton als Komponente A. Dabei reagieren die Monomereinheiten der Komponente A bei Verwendung der Lactone unter einer Ringöffnungsreaktion zu einem Polyester, der eine terminale Säuregruppe und eine terminale -OH-Gruppe aufweist. Unter Verwendung von Hydroxysäuren oder deren Derivaten als Komponente A reagieren in einer poiymeren Kettenreaktion die »OH- Gruppe einer Hydroxysäure mit der Säuregruppe einer weiteren Hydroxysäure unter Bildung eines Polyesters, der ebenso eine terminale Säuregruppe und eine terminale ~OH-Gruppe aufweist. Durch Veresterung der --QH-Gruppen des Polyols mit jeweils einem Polyester über eine endständige Säuregruppe entsteht ein Polyesterpolyot das durch die Verwendung eines Polyois verzweigt ist und entsprechend der Anzahi der Hydroxygruppen des Polyols endständige Hydroxygruppen an den Enden der Poiyestereinheiten aufweist. A polyester polyol according to the invention is a polymer obtained by polymerizing a component A such as hydroxy acid or a derivative thereof or a combination of two or more of these compounds (monomer units), preferably in the presence of a polyol. According to the invention, a derivative of a hydroxy acid is understood to mean a laotene, dilactone or active ester of hydroxy acid known to the person skilled in the art. In particular, the polymerization of a lactone is suitable, all lacfones being conceivable, and in particular ε-caprolactone being preferred. Equally advantageous here is also the combination of a lactone with a dilactone as component A. In this case, the monomer units of component A react with the use of the lactones under a ring-opening reaction to give a polyester which has a terminal acid group and a terminal -OH group. Using hydroxy acids or their derivatives as component A the 'OH group of a hydroxy acid with the acid group of another hydroxy acid react in a chain reaction poiymeren Formation of a polyester also having a terminal acid group and a terminal ~OH group. Esterification of the --QH groups of the polyol with one polyester each via a terminal acid group gives rise to a polyester polyol which is branched by the use of a polyoisole and has terminal hydroxy groups at the ends of the polyester units corresponding to the number of hydroxy groups of the polyol.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Poiyesterurethan weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von maximal 80ÖÖ g/moi, stärker bevorzugt von maximal 4000 g/mo! und noch stärker bevorzugt von maximal 2000 g/mol auf. Der Begriff , oly" des Polyesterurethans schließt alle Poiyesterurethane ein, die wenigstens drei Esterbindungen innerhalb einer linearen Poiymerkette aufweisen. The polyester-urethane used in accordance with the invention preferably has a molecular weight of at most 80 .mu.g / moi, more preferably of at most 4000 g / mo. and even more preferably, at most 2000 g / mol. The term "polyester" of the polyester urethane includes all polyester urethanes having at least three ester bonds within a linear polymer chain.
Ein Polyoi ist eine Verbindung mit vorzugsweise drei oder mehr ~~OH-Gruppen, stärker bevorzugt 3 bis 8 -OH-Gruppen. Dies hat den Vorteil dass durch Veresterung mit der Säuregruppe der Polyester eine verzweigte Struktur entsteht, die an ihren Enden nur -OH-Gruppen aufweist, die wiederrum mit einem Diisoeyanat zu einem U reih an umgesetzt werden können. Das Polyoi ist vorzugsweise eines, das 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist Durch die Verwendung von Poiyolen mit dieser relativ geringen Anzahi von Kohlenstoffatomen entsteht ein Poiyesterurethan, das relativ wenige hydrophobe Einheiten aufweist, Damit ist gewährleistet, dass das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem eine relativ gute Wasserlöslichkeit aufweist. Bei Verwendung von iängerkettigen Poiyolen würde die Wasserlösiichkeit der daraus erhaltenen Poiyesterurethane abnehmen und es müsste zur Verarbeitung des Mehrkomponentensystems als Klebstoff ein organisches Lösungsmittel verwendet bzw. zugesetzt werden. Dies ist jedoch aus Gründen der Biokompatibiiität des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems nicht wünschenswert. Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Polyoi ist Glycerin, A polyoi is a compound having preferably three or more α~OH groups, more preferably 3 to 8 -OH groups. This has the advantage that by esterification with the acid group of the polyester a branched structure is formed which has at their ends only -OH groups, which in turn can be reacted with a Diisoeyanat to a U reih. The polyoi is preferably one having 3 to 12, preferably 3 to 8 carbon atoms. By using polyols having this relatively low number of carbon atoms, a polyester urethane having relatively few hydrophobic units is formed. This ensures that the multicomponent system according to the invention has a relative has good water solubility. When using iängerkettigen Poiyolen the water solubility of the resulting Poiyesterurethane would decrease and it would have to be used for processing the multicomponent system as an adhesive, an organic solvent or added. However, this is undesirable for reasons of biocompatibility of the multicomponent system of the present invention. A particularly preferred polyoi according to the invention is glycerol,
Die Polymerisation des Polyesterpolyols erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wobei jeglicher im Stand der Technik hierfür geeigneter Katalysator verwendet werden kann. Ganz besonders bevorzugt wird hierfür Zinnoctanoat als Katalysator verwendet. Zur Herstellung des Polyesterpolyols wird die Komponente A zu dem Polyol vorzugsweise in einem Verhältnis von 20/1 bis 3/1 , stärker bevorzugt 15/1 bis 5,5/1 eingesetzt. The polymerization of the polyester polyol is preferably carried out in the presence of a catalyst, and any catalyst useful in the art can be used. Very particular preference is given to using tin octanoate as the catalyst for this purpose. For the preparation of the polyester polyol component A is to the polyol is preferably used in a ratio of 20/1 to 3/1, more preferably 15/1 to 5.5 / 1.
Das bei der Hersteilung des Polyesterurethan verwendete DÜsocyanat ist eine Verbindung mit zwei Isocyanatgruppen. Weiterhin vorteilhaft ist es, wenn das DÜsocyanat eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon - wie einen Carbonsäureester - enthält. Das DÜsocyanat weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von kleiner 400 g/mol und stärker bevorzugt von 300 g/mol auf. Folgende Diisocyanate sind hierfür beispielsweise verwendbar: Lysindiisocyanat, Lysintriisocyanat, Ornithindiisocyanat und Diaminopropionsäurediisocyanat, wobei Lysindiisocyanat bevorzugt ist. Das oiverhältnis von DÜsocyanat zu Polyesterpolyol liegt vorzugsweise im Bereich von 5/1 bis 12/1 , stärker bevorzugt im Bereich von 7/1 bis 10/1. Auf diese Weise entsteht ein Polyesterurethan, das terminal mit Isocyanatgruppen funktionalisiert ist. Der große Überschuss des Diisocyanats ist notwendig, um eine Vernetzung des Polyesterpolyols möglichst zu verhindern. Auf diese Weise entsteht ein mit Isocyanatgruppen terminal funktionalisiertes Polyesterurethan. The diisocyanate used in the preparation of the polyester urethane is a compound having two isocyanate groups. It is further advantageous if the diisocyanate contains a carboxylic acid group or a derivative thereof, such as a carboxylic acid ester. The diisocyanate preferably has a molecular weight of less than 400 g / mol, and more preferably of 300 g / mol. The following diisocyanates can be used for this purpose, for example: lysine diisocyanate, lysine triisocyanate, ornithine diisocyanate and diaminopropionic acid diisocyanate, with lysine diisocyanate being preferred. The ratio of diisocyanate to polyester polyol is preferably in the range of 5/1 to 12/1, more preferably in the range of 7/1 to 10/1. In this way, a polyester urethane, which is functionalized terminally with isocyanate groups. The large excess of diisocyanate is necessary to prevent crosslinking of the polyester polyol as possible. In this way, a polyester urethane terminally functionalized with isocyanate groups is formed.
Unter einem Polyoxyalkylenamsn mit mindestens zwei Aminogruppen versteht man Polyoxyalkylene. die mindestens zwei Aminogruppen aufweisen. Polyoxyalkylene werden hergestellt, indem Alkylenoxid unter alkalischer Katalyse bei erhöhter Temperatur und Druck zur Polymerisation gebracht wird. Als Starte rmolkül werden Wasser oder Ethylenglykol verwendet. Als Polyoxyalkylen kann beispielsweise Polyoxyethylen, Polyoxypropylen, Mischungen davon oder Copolymere der Form Polyoxyethylen/propylen eingesetzt werden, wobei Polyoxyethylen alleine oder ein Copoiymer der Form Polyoxyethylen/propylen bevorzugt ist. Unter einem Copoiymer der Form Polyoxyethylen/propylen versteht man ein Copoiymer mit statistischer Verteilung von Oxyethylen- und Oxypropylen-Einheiten im Grundgerüst des Polymers. Wird ein solches Copoiymer eingesetzt, so ist es bevorzugt, dass das Verhältnis von Oxyethylen- zu Oxypropylen-Einheiten im Bereich von 12/3 bis 8/5. stärker bevorzugt im Bereich von 10/3 bis 8/4 und am stärksten bevorzugt bei 9/3,6 liegt. Die Aminogruppen des Polyoxyalkylenamins sind vorzugsweise endständige Aminogruppen. Das Polyoxyalkylenamin ist beispielsweise erhältlich, indem die endständigen Hydroxylgruppen des Polyoxyalkylens mit Ammoniak umgesetzt werden und im Folgeschritt durch katal tische Wasserabspaltung an Aluminiumoxidkontakten die Aminogruppen erhalten werden. Das Molekulargewicht des erfindungsgemäß eingesetzten Polyoxyalkylenamin liegt vorzugsweise im Bereich von 145 bis 2000 g/mol, stärker bevorzugt im Bereich von 150 bis 1000 g/mol und am stärksten bevorzugt im Bereich von 155 bis 850 g/mol. In anderen Worten wird unter dem zur Herstellung des Polyoxyalkylenamin verwendeten Polyoxyalkylen eines verstanden, das die Oxyalkylen-Einheit mindestens drei Mai als Wiederholungseinheit aufweist. A polyoxyalkylene amine having at least two amino groups is understood as meaning polyoxyalkylenes. which have at least two amino groups. Polyoxyalkylenes are prepared by polymerizing alkylene oxide under alkaline catalysis at elevated temperature and pressure. The starting molecule used is water or ethylene glycol. As the polyoxyalkylene, for example, polyoxyethylene, polyoxypropylene, mixtures thereof or copolymers of the form polyoxyethylene / propylene can be used, with polyoxyethylene alone or a copolymer of the form polyoxyethylene / propylene being preferred. A copolymer of the form polyoxyethylene / propylene is understood as meaning a copolymer having a random distribution of oxyethylene and oxypropylene units in the backbone of the polymer. When such a copolymer is used, it is preferred that the ratio of oxyethylene to oxypropylene units be in the range of 12/3 to 8/5. more preferably in the range of 10/3 to 8/4, and most preferably 9/3.6. The amino groups of the polyoxyalkylenamine are preferably terminal amino groups. The polyoxyalkylene amine is obtainable, for example, by reacting the terminal hydroxyl groups of the polyoxyalkylene with ammonia and in the subsequent step by catal tables dehydration of alumina contacts the amino groups are obtained. The molecular weight of the polyoxyalkyleneamine used in the invention is preferably in the range of 145 to 2000 g / mol, more preferably in the range of 150 to 1000 g / mol, and most preferably in the range of 155 to 850 g / mol. In other words, the polyoxyalkylene used to make the polyoxyalkylene amine is one which has the oxyalkylene unit at least three times as a repeating unit.
In dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystem liegen die Komponenten 1 und 2 vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 5,2 bis 10,5 vor. In the multicomponent system according to the invention, components 1 and 2 are preferably present in a weight ratio in the range from 5.2 to 10.5.
Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem neben den Komponenten 1 und 2 auch noch ein Diisocyanat umfassen. Auch hier ist es bevorzugt, dass das Diisocyanat ein Molekulargewicht von kleiner als 400 g/mol und stärker bevorzugt von weniger als 300 g/mol aufweist Das Diisocyanat dient als Katalysator für die Verklebung der Komponenten 1 und 2 und ermöglicht insbesondere als kleines Molekül durch seine hohe Reaktivität eine bessere Haftung, insbesondere von Weichgewebe an Weichgewebe. Die oben genannten Diisocyanate sind auch hier bevorzugt, wobei auch hier Lysindiisocyanat besonders bevorzugt ist. Enthält das Mehrkomponentensystem das genannte Diisocyanat, so liegt dieses vorzugsweise vor der Reaktion der Komponenten 1 und 2. zusammen mit der Komponente 1 vor. In einer außerordentlich bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße M e h r k o m p n e n e n sy s ie m die folgenden Komponenten in den angegebenen Mengen auf: Furthermore, in addition to the components 1 and 2, the multicomponent system according to the invention may also comprise a diisocyanate. Again, it is preferred that the diisocyanate has a molecular weight of less than 400 g / mol, and more preferably less than 300 g / mol. The diisocyanate serves as a catalyst for the bonding of components 1 and 2 and, in particular, as a small molecule high reactivity better adhesion, especially of soft tissue to soft tissue. The diisocyanates mentioned above are also preferred here, lysine diisocyanate being particularly preferred here as well. If the multicomponent system contains the said diisocyanate, this is preferably present before the reaction of components 1 and 2 together with component 1. In an extraordinarily preferred embodiment, the inventive m e r c m p n e n s sy s e m the following components in the indicated amounts:
Polyesterurethan mit terminalen Isocyanatgruppen 400 bis 800 mg, vorzugsweise etwa 500 mg; Polyesterurethane having terminal isocyanate groups 400 to 800 mg, preferably about 500 mg;
Polyoxyethylen/propylenamin (Jeffamin® ED 600 (Huntsman)) 40 bis 120 μΙ, vorzugsweise etwa 80 μ! (50 Gew.-% inPolyoxyethylene / propylenamine (Jeffamin® ED 600 (Huntsman)) 40 to 120 μΙ, preferably about 80 μ! (50 wt .-% in
Wasser); Lysindiisocyanat (Katalysator) 10 bis 30 μΙ, vorzugsweise etwa 22 μΙ,; wobei das Poiyesterurethan vorzugsweise aus einer Mischung von Lysindüsocyanat und Polyesterpolyol vorzugsweise im Molverhältnisbereich von 8,5/1 zu 9,5/1 hergesteilt wird, und wobei das Polyesterpolyol vorzugsweise entweder aus einer Mischung aus ε-Caprolactam und Glycerin vorzugsweise im Molverhältnisbereich von 13/1 bis 17/1 oder im Verhältnisbereich von S/1 zu 7/1 vorzugsweise in Gegenwart von Zinnoctanoat als Katalysator hergestellt wird, Im Falle einer Mischung mit dem zuletzt genannten Molverhältnisbereich ist es zudem erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Mischung weiterhin L-Laktid enthält, vorzugsweise ebenso in einem Molverhältnisbereich von L-Laktid zu Glycerin von 5/1 zu 7/1. Water); Lysine diisocyanate (catalyst) 10 to 30 μΙ, preferably about 22 μΙ; wherein the polyester urethane is preferably prepared from a mixture of lysine diisocyanate and polyester polyol, preferably in the molar ratio range from 8.5 / 1 to 9.5 / 1, and wherein the polyester polyol is preferably either from a mixture of ε-caprolactam and glycerol, preferably in the molar ratio range of 13 / 1 to 17/1 or in the ratio range from S / 1 to 7/1, preferably in the presence of tin octanoate as catalyst. In the case of a mixture with the last-mentioned molar ratio range, it is furthermore preferred according to the invention if the mixture also contains L-lactide, preferably also in a molar ratio range of L-lactide to glycerol of 5/1 to 7/1.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem sehr gute Haftungs- und Klebeeigenschaften im Bereich der Weichgewebeverklebungen besitzt. Im Vergleich zu den bekannten kommerziell erhältlichen Weichgewebeklebstoffen wie der Fibrin-Klebstoff (Tissucol, Baxter) und der Resorcin-Glutaraldehyd-Klebstoff (G G, Gluetiss, Berlin Heart) zeigen diese deutlich höhere Zug- und Haftungseigenschaften. Des Weiteren zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme durch ein verbessertes Handling aus bezüglich der Aushärtung, wobei dem Operateur die Möglichkeit gegeben wird ··· in der Zeitspanne der Aushärtung - noch Korrekturen vorzunehmen. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme ist deren hervorragende biologische Verträglichkeit. Die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme wurden während einer medianen Rhinotomie für die Verklebung von Schleimhaut mit dem Septum nasi in die Kaninchennase für maximal 8 Monate eingebracht. Die histologische Untersuchung der Weichgewebeproben der Nasenschleimhaut sowie des Septumknorpels bestätigt eine gute Biokompatibilität mit nur geringen Fremdkörperreaktionen. Surprisingly, it has been found that the multicomponent system according to the invention has very good adhesion and adhesive properties in the area of soft tissue adhesions. In comparison to the known commercially available soft tissue adhesives such as the fibrin adhesive (Tissucol, Baxter) and the resorcinol glutaraldehyde adhesive (G G, Gluetiss, Berlin Heart), these show significantly higher tensile and adhesion properties. Furthermore, the multicomponent systems according to the invention are characterized by improved handling with respect to curing, whereby the surgeon is given the opportunity ··· in the period of curing - to make corrections. Another advantage of the multicomponent systems according to the invention is their excellent biocompatibility. The multicomponent systems according to the invention were introduced into the rabbit nose during a median rhinotomy for the bonding of mucosa with the nasal septum for a maximum of 8 months. Histological examination of soft tissue samples of the nasal mucosa and septal cartilage confirms good biocompatibility with only minor foreign body reactions.
Es ist besonders bevorzugt, dass die Komponenten 1 und 2 des erfindungsgemäßen Mehrkornponentensystems getrennt voneinander vorliegen. Dies hat den Vorteil dass die Komponenten nicht schon miteinander verkleben, bevor sie auf das zu verklebende Gewebe aufgebracht werden. It is particularly preferred that components 1 and 2 of the multi-particle system according to the invention are present separately from one another. This has the advantage that the components do not already stick together before they are applied to the tissue to be bonded.
Enthält das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem des Weiteren ein Diisocyanat als Katalysator, so kann dieses ebenso getrennt von den beiden Komponenten 1 und 2 vorliegen, oder es liegt bereits vermischt mit der Komponente 1 vor. in dem erfindungsgemäßen ehrkomponentensystern können die Komponenten 1 und/oder 2 und/oder der Katalysator unverdünnt oder verdünnt mit einem Lösungsmittel vorliegen. Als Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die eine möglichst hohe biologische Verträglichkeit aufweisen. Besonders bevorzugt werden hier wässrige und/oder organische Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO, Ethanol, Wasser eingesetzt. Insbesondere für die medizinische Verwendung können die Komponenten des erfindungsgemäßen Mehrko poneritensystems gelöst in einem Lösungsmittel eingesetzt werden. If the multicomponent system according to the invention further contains a diisocyanate as catalyst, this may likewise be present separately from the two components 1 and 2, or it may already be present mixed with the component 1. In the novel component system, components 1 and / or 2 and / or the catalyst may be undiluted or diluted with a solvent. Suitable solvents are those which have the highest possible biological compatibility. Particularly preferred here are aqueous and / or organic solvents, preferably DMSO, ethanol, water used. In particular, for medical use, the components of the Mehrko poneritensystems invention can be used dissolved in a solvent.
Insbesondere bevorzugt ist, dass die Komponente 2 gelöst in Wasser, vorzugsweise in einem Anteil im Bereich von 10 bis 95 Gew,-%, stärker bevorzugt im Bereich von 20 bis 80 Gew,~% und am stärksten bevorzugt im Bereich von 40 bis 80 Gew,«% vorliegt, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Des Weiteren kann die Lösung der Komponente 2 auch noch katalytische Mengen an dem Diisocyanat enthalten, vorzugsweise in einem Anteil im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 3 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Particularly preferred is that the component 2 dissolved in water, preferably in a proportion in the range of 10 to 95 wt -%, more preferably in the range of 20 to 80 wt .-%, and most preferably in the range of 40 to 80 wt , " % Is present, in each case based on the total weight of the solution. Furthermore, the solution of component 2 may also contain catalytic amounts of the diisocyanate, preferably in a proportion in the range of 0.5 to 10 wt .-%, more preferably in the range of 3 to 8 wt .-%, each based on the total weight of the solution.
Eine weitere Ausführungsform betrifft die Verwendung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems als Klebstoff i der Medizin, d.h. die vorliegende Erfindung betrifft auch das erfindungsgemäfSe Mehrkomponentensystern zur Verwendung in der Medizin, In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem. Another embodiment relates to the use of the multicomponent system of the invention as an adhesive in medicine, i. the present invention also relates to the multi-component system according to the invention for use in medicine. In other words, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the multicomponent system according to the invention.
Das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem kann, insbesondere für das Behandeln von Wunden und/oder geschädigtem Gewebe oder in der kosmetischen Chirurgie (jeweils bei Tier und Mensch) verwendet werden. Hierbei wird das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem vorzugsweise zum Verkleben von Organen, Weichgeweben : Schleimhäuten, insbesondere im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich; zum Verschluss von Wunden, zur Fixierung/Befestigung von Implantaten, insbesondere im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verkleben von Organ defekten und zum Verkleben/Abdichten von Operationsnähten vorzugsweise im feuchte Milieu verwendet. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Mehrkomponentensystem zum Verkleben von Organen, Weichgeweben, Schleimhäuten im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verschluss von Wunden, zur Fixierung von Implantaten und zum Verkleben von Organdefekten im feuchten Milieu. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems zur Herstellung eines Mittels (Medikaments) zur Behandlung von Wunden und/oder geschädigtem Gewehe bei Tier und Mensch. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Wunden oder geschädigtem Gewebe umfassend das Verabreichen des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems an ein bedürftiges Individuum in einer wirksamen Menge. The multicomponent system according to the invention can, in particular for the treatment of wounds and / or damaged tissue or in the cosmetic Surgery (animal and human). In this case, the multicomponent system according to the invention is preferably used for bonding organs, soft tissues : mucous membranes, in particular in the neck, nose and ear area ; for the closure of wounds, for fixation / attachment of implants, especially in the neck, nose and ear area, for the adhesion of organ defects and for bonding / sealing of surgical sutures preferably used in a moist environment. In other words, the present invention relates to a multicomponent system according to the invention for bonding organs, soft tissues, mucous membranes in the ear, nose and throat area, for closing wounds, for fixing implants and for bonding organ defects in a moist environment. Furthermore, the present invention also relates to the use of the multicomponent system according to the invention for the production of an agent (medicament) for the treatment of wounds and / or damaged tissue in animals and humans. In other words, the present invention also relates to a method of treating wounds or damaged tissue comprising administering the multi-component system of the present invention to a needy individual in an effective amount.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung vermuten, dass die Verklebung von Weichgewebe, Schleimhäuten sowie Organdefekten auf der in situ Vernetzung der Komponente 2 mit dem terminal isocyanatmodifizierten Polyesterurethan sowie freien Amino- und/oder Hydroxyl- bzw. Thiolgruppen der betreffenden Substrate z.B Kollagen. Albumin oder anderen Gewebeproteinen beruht. The inventors of the present application suspect that the adhesion of soft tissue, mucous membranes and organ defects on the in situ crosslinking of the component 2 with the terminal isocyanate-modified polyester urethane and free amino and / or hydroxyl or thiol groups of the substrates in question, for example collagen. Albumin or other tissue proteins.
Es ist insbesondere für die Verwendung in der Medizin vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem steril vorliegt. Die Sterilisation des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems oder deren Einzelkcmponenten kann durch Sterilfiltration ohne Veränderung der Struktur-Eigenschaften erreicht werden. Vorteilhafte ist die Sterilisation durch γ-Strahlung, da hierbei die bereits in Glasbehälter abgefüllten Komponenten sterilisiert werden können. Unter Einfluss der γ-StrahJung wurden keine Veränderungen bezüglich der Struktur bzw. der Eigenschaften der Klebstoffkomponenten gefunden, It is advantageous in particular for use in medicine if the multicomponent system according to the invention is sterile. The sterilization of the multicomponent system according to the invention or its individual components can be achieved by sterile filtration without changing the structure properties. Advantageous is the sterilization by γ-radiation, since in this case the already filled in glass container components can be sterilized. Under the influence of the γ-ray, no changes were found with regard to the structure or the properties of the adhesive components.
Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme durch eine einfache Handhabung aus. Durch Einstellung der Viskositäten einzelner Bestandteile ist es möglich auf jede denkbare medizinische Anforderung bezüglich Verk!ebung zu reagieren. Furthermore, the multicomponent systems according to the invention are characterized by easy handling. By adjusting the viscosities of individual Ingredients it is possible to respond to any conceivable medical requirement regarding sales.
Die Lagerung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems sollte zwischen 0- 27 X, vorzugsweise bei 4-8 °C liegen. The storage of the multicomponent system according to the invention should be between 0- 27 X, preferably at 4-8 ° C.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysieme aufgrund der Ester-, Urethan- und Harnstoffgruppen biologisch abbaubar. Dabei kann der Abbau hydrolytisch oder enzymatisch erfolgen. Furthermore, the multicomponent sys- tems according to the invention are biodegradable due to the ester, urethane and urea groups. The degradation can be carried out hydrolytically or enzymatically.
Zur Erfassung cytofoxischer Wirkungen wurden Klebsfoffproben der Vernetzungsprodukte in Zellvitalitätsuntersuchungen, basierend auf Fiuoresceindiacetat und Ethidiumbromid (Live/Dead-System, 3T3-Zelien), überprüft. Dabei wurde eine gute Zellverträglichkeif festgestellt. To assess cytofoxic effects, adhesive samples of the crosslinked products were tested in cell vitality studies based on fluorescein diacetate and ethidium bromide (live / dead system, 3T3 cells). A good cell compatibility was found.
Ausführungsbeispiele: EXAMPLES
Die Erfindung wird nachfolgend an Beispielen erläutert, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein. The invention will be explained below by way of examples, without being limited to these examples.
Beispiel 1 : Herstellung eines Polyesferpolyols 1 in einem 350 ml Sulfierkolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Rückflusskühler und Sticksioffanschluss, werden 2,5 g (27, 15 mmol) Giycerin, 45, 12 ml (407, 17 mmol) ε- Caprolacton, 141 μΐ (0,43 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 8 ml Toäuen vermischt und 4 h bei 125 aC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Aufreinigung erfolgt durch dreimaliges Umfallen in n-Heptan. Die Trocknung des Reakfionsproduktes erfolgt im Vakuum bei 40 °C. Example 1 Preparation of a Polyesferpolyol 1 in a 350 ml sulfonating flask equipped with KPG stirrer, reflux condenser and Sticksioff connection, 2.5 g (27, 15 mmol) Giycerin, 45, 12 ml (407, 17 mmol) ε-caprolactone, 141 μΐ (0.43 mmol) of tin octanoate, dissolved in 8 ml Toäuen mixed and stirred for 4 h at 125 a C under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 50 ml of dichloromethane. The purification is carried out by reprecipitation in n-heptane three times. The drying of the Reakfionsproduktes takes place in vacuo at 40 ° C.
IR (cm"1); 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CHa), 1750 {-OO, Ester) IR (cm -1 ); 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CH a ), 1750 {-OO, ester)
Beispiei 2: Herstellung eines Poiyesterurethans (A) in einem 100 ml Zweihalskolben werden 5 g (2,77 mmol) Poiyesferpolyol 1 und 5,04 ml Lysindiisocyanat 4 h hei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Ausfäilung erfolgt in Cyclohexan. Mehrmaliges Umfallen aus Dichlorrnethan und anschließender Trocknung im Vakuum ergibt ein schwach gelbes öl in 84 %iger Ausbeute. Example 2: Preparation of a polyester urethane (A) in a 100 ml two-necked flask, stir 5 g (2.77 mmol) of polyesterespolyol 1 and 5.04 ml of lysine diisocyanate at 60 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 5 ml of dichloromethane. The precipitation takes place in cyclohexane. Repeated fall off Dichloromethane and subsequent drying in vacuo gives a pale yellow oil in 84% yield.
Die Reaktion kann auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen an Dibutyl- Sn(IV)-dilaurat durchgeführt werden. The reaction can also be carried out in the presence of catalytic amounts of dibutyl-Sn (IV) dilaurate.
IR (cm"1}: 3320 (-NH), 2972-2870 (-CHS/~CH,), 2260 (-N=C=0) 1755 (-00, Ester), 1727 (-NH-CO-O), 1230 (-C-N) IR (cm -1 ): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH S / -CH,), 2260 (-N = C = 0) 1755 (-00, ester), 1727 (-NH-CO-) O), 1230 (-CN)
Beispiel 3: Herstellung eines Polyesterpolyols 2 Example 3: Preparation of a Polyesterpolyol 2
In einem 350 ml Sulfierkolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Rückflusskühler und Sticksioffanschluss, werden 2,5 g (27,15 mmol) Glycerin, 18,05 ml {162,87 mmol) ε- Caprolacton, 61 ,8 μΙ (0,43 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen vermischt und 4 h bei 125 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 90 gekühlt und 23,47 g (162,87 mmol) L-Laktid, 57, 1 μί (0,17 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen, zugegeben und für 3 h bei 125 *C weitergerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 80 ml Dichlorrnethan aufgenommen. Die Aufreinigung erfolgt durch mehrfaches Umfallen in n-Heptan. Die Trocknung des Reaktionsproduktes wird im Vakuum bei 40 "C durchgeführt. Ein sauberes Endprodukt wird erhalten, wenn das Reaktionsprodukt mit ε-Caprolakton vorher isoliert wird und danach im Sinne einer Zweitopfreaktion verfahren wird. In a 350 ml sulfonation flask equipped with KPG stirrer, reflux condenser and nitrogen solution, 2.5 g (27.15 mmol) of glycerol, 18.05 ml {162.87 mmol) of ε-caprolactone, 61, 8 μΙ (0, 43 mmol) tin octanoate, dissolved in 6 ml toluene and stirred for 4 h at 125 ° C under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the reaction mixture is cooled to 90 and 23.47 g (162.87 mmol) of L-lactide, 57, 1 .mu.ί (0.17 mmol) of tin octanoate, dissolved in 6 ml toluene, added and stirred for 3 h at 125 * C on , It is then cooled to room temperature and taken up in 80 ml of dichloromethane. The purification is carried out by repeated reprecipitation in n-heptane. The drying of the reaction product is carried out in vacuo at 40 ° C. A clean end product is obtained when the reaction product with ε-caprolactone is previously isolated and then processed in the sense of a two-pot reaction.
IR (crn 1): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (~CH3ACH2), 1750 (-C=0, Ester) IR (crn 1 ): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (~CH 3 ACH 2 ), 1750 (-C = 0, ester)
Beispiel 4: Herstellung eines Posy este ru reth ans (B) Example 4: Preparation of a posy este ru reth ans (B)
In einem 100 ml Zweihalskolben werden 5 g (3,05 mmol) Poiyesterpolyol 2 und 5,54 ml Lysindiisocyanat 4 h bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Dichlorrnethan aufgenommen. Die Ausfällung erfolgt in Cyclohexan. Mehrmaliges Umfallen aus Dichlorrnethan und anschließender Trocknung im Vakuum ergibt ein viskoses öl in 78 %iger Ausbeute. In a 100 ml two-necked flask, 5 g (3.05 mmol) of polyester polyol 2 and 5.54 ml of lysine diisocyanate are stirred for 4 hours at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 5 ml of dichloromethane. The precipitation takes place in cyclohexane. Repeated reprecipitation from dichloromethane and subsequent drying in vacuo gives a viscous oil in 78% yield.
Die Reaktion kann auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen an Dibutyl- Sn(IV)~dilaurat durchgeführt werden. IR (cm"1): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH3/-CH2), 2280 (-N=CO) 1755 (~C=Ö, Ester), 1727 (-NH-CQ-0), 1230 (-C-N) The reaction can also be carried out in the presence of catalytic amounts of dibutyl-Sn (IV) dilaurate. IR (cm -1 ): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH 3 / -CH 2 ), 2280 (-N = CO) 1755 (~C = O, ester), 1727 (-NH-CQ-) 0), 1230 (-CN)
Beispiel 5: Bereitstellung eines ehrkomponentensystems (1 ) in dem ehrkomponeniensysiem (1 ) liegen die folgenden Komponenten getrennt voneinander vor: Example 5: Provision of a Component Component System (1) in the Component Component System (1) the following components are present separately:
1 ) Polyesterurethan (A) mit terminalen Ssocyanatgruppen 500 mg 1) Polyesterurethane (A) with terminal ssocyanate groups 500 mg
2) Polyoxyethylen/propyienamin (Jeffamin® ED 600 (Huntsman)} 80 μΙ (50 Gew.-2) Polyoxyethylene / propylene amine (Jeffamine® ED 600 (Huntsman)) 80 μΙ (50 wt.
% in Wasser) % in water)
Lysindiisocyanat (Katalysator) 22,2 μΙ Lysine diisocyanate (catalyst) 22.2 μΙ
Beispiel 6: Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems (2) Example 6: Provision of a multicomponent system (2)
In dem Mehrkomponeniensysiem (2) liegen die folgenden Komponenten getrennt voneinander vor: In the multi-component system (2), the following components are present separately:
1 ) Polyesterurethan (B) mit terminalen Ssocyanatgruppen 500 mg 1) Polyesterurethane (B) with terminal ssocyanate groups 500 mg
2) Polyoxyethyien/propylenamin (Jeffamin© ED 800 (Huntsman)} 80 μ! 2) Polyoxyethylene / propylene amine (Jeffamine © ED 800 (Huntsman)} 80 μ!
(50 Gew.~% in Wasser)  (50% by weight in water)
Lysindiisocyanat (Katalysator) 22,2 μ Lysine diisocyanate (catalyst) 22.2 μ
Beispiel 7: Durchführung der Verkiebung an porcinem Weichgewebe Example 7: Carrying Out the Porcine Soft Tissue
Zur Verklebung der Weiehgewebe wurden diese zunächst mit Cyanoaerylatklebsfoff (Sekundenkleber) auf essing-Probehaiter geklebt. Als Weichgewebe wurde auf den unteren Probehalter Muskelgewebe aus der Backentasche eines frischen Schweinekopfes fixiert und auf den oberen Probehalter die poreine Mundschleimhau Die GröEe der Weichgewebefeile ist jeweils 1 cnY\ To bond the tissue, they were first glued with cyanoaerylate adhesive (superglue) on essing sample tape. Muscle tissue from the cheek pouch of a fresh pig's head was fixed to the lower sample holder as soft tissue and the poreine oral mucosa to the upper sample holder. The size of the soft tissue parts is 1 cnY \
Die Substratoberflächen wurden jeweils gleichmäßig dünn mit Polyesterurethan (A) oder (B) aus den Mehrkomponentensystemen (1) und (2) inklusive Katalysator bestrichen. 80 μί der Vernetzeriösung, ED-600, 50 Gew.~%ig in Wasser, werden einseitig auf die vorher behandelte Substraioberfläche aufgetragen und anschließend werden die beiden Substratoberfiächen aufeinandergelegt. The substrate surfaces were each uniformly thin coated with polyester urethane (A) or (B) from the multicomponent systems (1) and (2) including catalyst. 80 μί of the crosslinking solution, ED-600, 50% by weight in water applied on one side on the previously treated Substraioberfläche and then the two Substratoberfiächen be superposed.
Nach 10 min wurden die Probehaiter in eine Prüfmaschine TA.XT2 Texture Ana!yser (SMS, Godairning, England) eingespannt und die Klebefuge auf ihre Zugfestigkeit mit einer Zuggeschwindigkeit von 10 mm/s geprüft. After 10 minutes, the sample tapes were clamped in a testing machine TA.XT2 Texture Ana! Yser (SMS, Godairning, England) and the adhesive joint was tested for tensile strength at a tensile speed of 10 mm / s.
Zur Verklebung im feuchten Milieu werden die Probekörper zuvor in physiologischer Kochsalzlösung gelagert, anschließend verklebt, 10 min getrocknet bei Raumtemperatur, danach nochmals für 1 h in physiologischer Kochsalzlösung aufbewahrt und anschließend auf deren Zug~/Klebefestigkeit untersucht. For bonding in a moist medium, the test specimens are previously stored in physiological saline solution, then glued, dried for 10 min at room temperature, then again stored for 1 h in physiological saline solution and then examined for their tensile / adhesive strength.
Beispiele für die Klebfestigkeit sind in Tabelle 1 angegeben,. Examples of the adhesive strength are given in Table 1 ,.
Tabelle 1 ; i Kiebstoffvariante Zug~/Klehefestigkelt (rr i /mm") 1 Trocken / Feucht i Mehrkomponentensystem (1) 58 / 13 j i Mehrkomponentensystem (2) 45 / 18 ; i Fibrin-Klebstoff 17 /— ** jTable 1 ; i Adhesive variant Tensile / adhesive strength (rr i / mm ") 1 Dry / damp i Multi-component system (1) 58/13 ji Multi-component system (2) 45/18; i Fibrin adhesive 17 / - * * j
| GRG-Klebxtofi 32 / 8,5 i | GRG Klebxtofi 32 / 8.5 i
" nicht messbar - klebt nicht unter diesen Bedingungen "not measurable - does not stick in these conditions
Natürlich können auch beide Substratoberflächen mit Vernetzeriösung, dann jeweils 40 μί, behandelt werden. Dies hat bei Messung der Klebfestigkeit zu äquivalenten Werten wie in Tabelle 1 geführt. Of course, both substrate surfaces with Vernetzeriösung, then each 40 μί, treated. This has resulted in equivalent values as in Table 1 when measuring the adhesive strength.
Für tierexperimentelle Studien wurden die Komponenten vorher für 30 s gemischt und über eine feine Kanüle mittels einer Spritze auf die entsprechende Stelle dosiert. For animal studies, the components were previously mixed for 30 seconds and dosed via a fine cannula by means of a syringe to the appropriate location.

Claims

- 1 ? - Ei illtiiiss üc i - 1 ? - Ei illtiiiss about i
1. Mehrkomponeniensystem: das als Komponente 1 ein terminal funktionalisiertes Polyesterurethan und als Komponente 2 ein Polyoxyalkylenamin umfasst, wobei das Polyesterurethan durch Umsetzung eines Po!yesterpolyols mit einem Diisocyanat erhalten wird, wobei das Polyesterpolyol durch Polymerisation einer Hydroxysäure, einem Derivat davon oder einer Kombination aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen in Gegenwart eines Polyols erhalten wird. 1. Mehrkomponeniensystem : which comprises a terminally functionalized polyester urethane as component 1 and a polyoxyalkyleneamine as component 2, wherein the polyester urethane is obtained by reacting a polyester polyol with a diisocyanate, wherein the polyester polyol by polymerization of a hydroxy acid, a derivative thereof or a combination of two or more of these compounds are obtained in the presence of a polyol.
2. Mehrkomponentensystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente 1 ein mit Ssocyarsatgruppen terminal funktionalisiertes Polyesterurethan ist. 2. multicomponent system according to claim 1, characterized in that the component 1 is a Ssocyarsatgruppen terminally functionalized polyester urethane.
3. Mehrkomponentensystem nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Komponente 2 ein Polyoxyalkylenamin ist, das mindestens zwei Aminogruppen umfasst 3. Multi-component system according to claim 1 or 2, wherein the component 2 is a polyoxyalkyleneamine comprising at least two amino groups
4. Mehrkomponentensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Poiyoxyalkylenamin ein Copolymer der Form Polyoxyethylen/propylenamin ist. A multicomponent system according to any one of claims 1 to 3, wherein the polyoxyalkylene amine is a copolymer of the form polyoxyethylene / propylene amine.
5. Mehrkomponentensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4. dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten 1 und 2 getrennt voneinander vorliegen. 5. Multi-component system according to one of claims 1 to 4, characterized in that the components 1 and 2 are present separately.
6. ehrkomponentensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das zusätzlich ein Diisocyanat umfasst, 6. ehrkomponentensystem according to any one of claims 1 to 5, which additionally comprises a diisocyanate,
7. Mehrkomponentensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Medizin. 7. Multi-component system according to one of claims 1 to 6 for use in medicine.
8. Verwendung eines Mehrkomponentensystems nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Medizin. 8. Use of a multi-component system according to one of claims 1 to 6 in medicine.
9. M e h rko rn po n e nte n sy ste m nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Wunden oder geschädigtem Gewebe. 9. M eh rko rnn po ne nte n s ste m according to any one of claims 1 to 7 for the treatment of wounds or damaged tissue.
10. Verwendung eines Mehrkomponentensystems nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Wunden oder geschädigtem Gewebe. 10. Use of a multicomponent system according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of an agent for the treatment of wounds or damaged tissue.
11. Mehrkomponentensystem nach Anspruch 9 oder Verwendung nach Anspruch 10, wobei das geschädigte Gewebe Organe, Weichgewebe oder Schleimhäute sind. 11. The multi-component system according to claim 9 or use according to claim 10, wherein the damaged tissue are organs, soft tissue or mucous membranes.
12. MehrRomponentensystem nach Anspruch 9 oder Verwendung nach Anspruch 10. wobei das geschädigte Gewebe Organe, Weichgewebe oder Schleimhäute im Hais-, Nasen-.. Ohrenbereich sind. The multi-component system of claim 9 or the use of claim 10 wherein the damaged tissue is organs, soft tissue or mucous membranes in the shark, nose and throat region.
13. Mehrkomponentensystem nach Anspruch 9 oder Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Behandlung von Wunden oder geschädigtern Gewebe das Verkleben von Organen, Weichgeweben, Schleimhäuten, Organdefekten, den Verschluss von Wunden, die Fixierung/Befestigung von Implantaten und das Verkleben/Abdichten von Operationsnähten umfasst. The multicomponent system of claim 9 or the use of claim 10, wherein the treatment of wounds or damaged tissue comprises adhering organs, soft tissues, mucous membranes, organ defects, closure of wounds, fixation / attachment of implants and gluing / sealing of surgical sutures ,
14. Verwendung eines Mehrkomponentensystems nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in der kosmetischen Chirurgie. 14. Use of a multi-component system according to one of claims 1 to 6 in cosmetic surgery.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die kosmetische Chirurgie die Fixierung oder Befestigung von Implantaten umfasst. 15. Use according to claim 14, wherein the cosmetic surgery comprises the fixation or attachment of implants.
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