Journal de la Société de B iologie, 197 (2), 81-88 (2003) Les inter-relations entre le système nerveux et le système immunitaire par Robert Dantzer 1et Emmanuelle E. Wollman 2 1INRA-INSERM U394, Bordeaux 2 CNRS, 2, rue Michel-Ange, 75914 Paris Cedex 16 Neurobiologie intégrative INRA-INSERM U394, rue Camille Saint-Saëns, 33077 Bordeaux Cedex. France. Tél. : 05 57 57 37 25. - Fax : 05 56 98 90 29. - E-mail : robert.dantzer@bordeaux.inserm.fr Reçu le 20 novembre 2002 RÉSUMÉ L ’id ée q u e le sy stèm e im m u n ita ire p u isse être m odulé dans son fonctionnem ent par le cerveau est issu e d es th éo ries du stress. Les d év e lo p p e m en ts récen ts de la p sy ch o n eu ro im m u n o lo g ie qui vise à l’étude des interactions entre le systèm e nerveux et le systèm e im m unitaire ont révélé l’existence de tout un réseau de com m unications entre ces deux systèm es. Les organes lym phoïdes sont innervés par le systèm e nerveux autonom e. Les cellules du systèm e im m uni­ taire présentent à leur surface des récepteurs pour les neurotransm etteurs classiques et les neuropeptides. L ’activation de ces récepteurs se traduit par des m odi­ fications fonctionnelles des cellules im m unes, sous la form e de m odifications de la prolifération, du chim io­ ta c tism e , de la d iffé r e n c ia tio n ou de la fo n ctio n im m une des cellules considérées. Au regard de cette circuiterie, il n ’est pas étonnant que des lésions céré­ brales ou l’exposition à des agressions se traduisent SUMMARY par des altérations des réponses im m unes. Ces altéra­ tions représentent en fait la contre-partie de la régu­ lation du systèm e im m unitaire par le cerveau. Le sys­ tèm e n erveu x est effectiv em en t ca p a b le de su ivre l’activité du systèm e im m unitaire, par l’interm édiaire des cytokines inflam m atoires libérées par les cellules de l’im m unité innée et agissant sur le cerveau par l’interm édiaire des nerfs afférents. Les motifs immuns des agents pathogènes sont égalem ent capables d ’agir sur le cerveau, au niveau des organes circum ventriculaires. Dans les deux cas, le signal immun périphérique est relayé par la synthèse et la libération de cytokines inflam m atoires dans le cerveau. Celles-ci diffusent à travers le parenchym e cérébral et, en agissant sur leurs cibles neuronales, organisent la com posante cen­ trale de la réponse de l’hôte à l’infection, m arquée par la fièvre, une activation neuroendocrinienne et le développem ent du com portem ent de maladie. R elationships betw een the brain and the im m une system : a review The concept that the brain can m odulate activity the im m une system stem s from the theory o f stress. R ecent advances in the study o f the inter-relation­ ships betw een the central nervous system and the im m une system have d em onstrated a vast netw ork o f com m unication pathw ays betw een the tw o system s. L ym phoid organs are innervated by branches o f the autonom ic nervous system . A ccessory im m une cells and lym phocytes have m em brane receptors for m ost neurotransm itters and neuropeptides. T hese recep­ tors are fu n ctio n a l, and th eir a ctiv a tio n lead s to changes in im m une functions, including cell prolife­ ration, chim iotactism and specific im m une responses. Brain lesions and stressors can induce a num ber of changes in the functioning o f the im m une system . All these changes are not necessarily m ediated by the neuroendocrine system . They can also be dependent on auton om ic nerve fu n ction . The com m u nication pathw ays that link the brain to the im m une system are norm ally activated by signals from the im m une system , and they serve to regulate im m une responses. These signals originate from accessory im m une cells such as m onocytes and m acrophages and they are represented m ainly by proinflam m atory cytokines. P ro in fla m m a to ry cy to k in es p rod u ced at the p er­ iphery act on the brain via two m ajor pathw ays : (1) a hum oral pathw ay allow ing pathogen specific m ole­ cular patterns to act on Toll-like receptors in those brain areas that are devoid o f a functional bloodbrain barrier, the so-called circum ventricular a r e a s ; (2) a neural pathw ay, rep resen ted by the afferent nerves that innervate the bodily site o f infection and injury. In both cases, p erip herally produced cyto­ kines induce the expression o f brain cytokines that are produced by resident m acrophages and m icro­ glial cells. These locally produced cytokines diffuse throughout the brain parenchym a to act on target brain areas so as to organise the central com ponents o f the host response to infection (fever, neuroendo­ crine activation, and sickness behavior). 82 SOCIÉTÉ DE BIOLOGIE DE PARIS INTRODUCTION Le système immunitaire a longtemps été considéré par les immunologistes comme un système auto-régulé. On savait que son fonctionnement pouvait être modifié par des facteurs d’environnement comme les événements de vie, mais ces influences étaient considérées comme des épi­ phénomènes. Ce n’est que depuis un peu plus d’une ving­ taine d’années que le champ d’étude des inter-relations entre le système nerveux et le système immunitaire a véri­ tablement pris forme pour constituer une discipline scien­ tifique autonome, la psychoneuroimmunologie (Ader et al., 2001). Celle-ci se situe à l’intersection de plusieurs disciplines, la psychologie, les neurosciences comporte­ mentales, la neuroendocrinologie et l’immunologie prin­ cipalement. Grâce aux développements de cette discipline, il est maintenant possible de décrire les principales voies de communication qui unissent le système nerveux central aux organes lymphoïdes et de comprendre comment une réponse immune peut retentir sur le fonctionnement céré­ bral. Ces différents éléments renouvellent profondément notre conception des relations entre le fonctionnement mental et l’état de santé. L’objet du présent article est de présenter les principaux acquis de la psychoneuroimmu­ nologie et leurs implications pour la psychosomatique. LES INFLUENCES DU SYSTÈME NERVEUX SUR LES RÉPONSES IMMUNES L’idée que le stress puisse altérer les réponses immunes et retentir par ce biais sur la sensibilité de l’organisme aux agents infectieux, voire aux processus tumoraux, n’est pas nouvelle. Les biologistes du stress avaient montré, dès les années 1950-1960, que l’exposition d’animaux de laboratoire à divers agents agresseurs, des chocs élec­ triques douloureux par exemple, altère la résistance de l’hôte aux infections virales, bactériennes ou parasitaires, et que cet effet est accompagné de modifications des titres en anticorps circulants. Connaissant d’une part le rôle des glucocorticoïdes dans la réaction de stress et, d’autre part, la sensibilité du système immunitaire à ces hor­ mones, le responsable était tout trouvé. Toutefois, l’exa­ men attentif des données disponibles à l’époque montrait déjà quelques discordances car il n’était pas rare d’obser­ ver des effets paradoxaux du stress, les animaux stressés s’avérant parfois plus résistants au processus patholo­ gique que les animaux non stressés. De plus, l’adminis­ tration de glucocorticoïdes à des doses physiologiques, plutôt que pharmacologiques, n’avait que peu ou pas de conséquences sur les réponses immunes et l’évolution de divers processus pathologiques. Grâce à la progression des connaissances dans le domaine des relations entre le système nerveux et le sys­ tème immunitaire, ces travaux ont été repris dans une perspective moins phénoménologique dans les années 1980. Il faut dire que le contexte avait considérablement changé puisqu’on était passé de la vision d’un système immunitaire fonctionnant de façon autonome, tout en étant soumis aux aléas du fonctionnement neuroendocri­ nien, à une conception plus intégrée, faisant du système immunitaire un ensemble régulé de façon extrinsèque par le système nerveux central. L’application au système immunitaire des mêmes techniques histologiques que celles qui avaient permis de mettre en évidence la locali­ sation des neurotransmetteurs dans le cerveau, a révélé l’existence d’une innervation des organes lymphoïdes pri­ maires (le thymus) et secondaires (la rate et les ganglions lymphatiques) par les branches orthosympathique et vrai­ semblablement parasympathique du système nerveux autonome (Ader et al., 2001). Cette innervation suit les vaisseaux sanguins et s’en sépare dans le parenchyme de l’organe pour atteindre, par de nombreuses ramifications, les zones de différenciation et de maturation des lym­ phocytes. Parallèlement, les techniques d’étude de la liai­ son de ligands radioactifs sur des préparations membra­ naires de cellules immunocompétentes ont permis de décrire, sur ces cellules, la présence de sites de liaison aux neurotransmetteurs et aux neuropeptides, semblables, dans leurs caractéristiques biochimiques, à ceux identifiés sur les neurones. Les immunocytes ont également des récepteurs intracytoplasmiques pour les médiateurs hor­ monaux, comme les hormones stéroïdes. Qu’ils soient membranaires ou intracytoplasmiques, ces sites de liaison apparaissent fonctionnels puisque l’addition d’agonistes ou d’antagonistes à des cultures d’immunocytes in vitro modifie l’activité de ces cellules et leurs capacités de pro­ lifération. De la même façon, l’administration in vivo de substances interagissant avec ces médiateurs a des réper­ cussions sur les réponses immunes. Un exemple particulièrement illustratif est celui fourni par l’hormone de croissance. Cette hormone hypophy­ saire stimule la résistance de l’hôte aux agents infectieux, l’effet étant d’autant plus net que l’animal est déficient en cette hormone. Il a ainsi pu être montré que l’adminis­ tration d’hormone de croissance est tout aussi efficace pour diminuer la sensibilité du Rat normal ou hypophysectomisé à l’administration de Salmonella typhimurium que l’administration d’antibiotiques de la classe des tétracyclines ou que la stimulation directe des cellules immunes par l’interféron-y (Edwards et al., 1991). Les neutrophiles sont une des cibles cellulaires privilégiées de l’hormone de croissance. L’activité oxydative des neu­ trophiles est augmentée par l’hormone de croissance et ses dérivés, et les courbes de stimulation sont compa­ rables à celles de l'IFN-gamma (Fu et al., 1992). Ces résultats montrent que l’hormone de croissance se com­ porte comme un facteur d’activation des granulocytes. De la même façon, les neuropeptides contenus dans les fibres nerveuses sympathiques innervant les organes lym­ phoïdes peuvent modifier la balance existant normale­ ment entre l’immunité cellulaire et l’immunité humo­ rale, au travers de la proportion relative de lymphocytes T accessoires de type Thl (impliqués dans l’immunité cellulaire) et de type Th2 (impliqués dans l’immunité tumorale (Levite, 1998). Alors que les cel­ lules Thl produisent normalement de lTFN-gamma et de l’interleukine-2 (IL-2), l’exposition au peptide apparenté au gène de la calcitonine (CGRP) ou au neuropeptide Y SÉANCE DU 18 NOVEMBRE 2002 (NPY) les fait sécréter de l’IL-4, la somatostatine et la substance P n’ayant le même effet qu’en présence de leur antigène. De la même façon, sur des cellules Th2 produisant normalement de l’IL-4 et de l’IL-10, l’addi­ tion de somatostatine et de CGRP entraîne la production d’IL-2 et d’IFN-y, tandis que celle de NPY et de sub­ stance P entraîne la production d’IFN-y. Ces résultats sont importants car ils laissent penser à une action pos­ sible du stress sur l’orientation des réponses immunes, par l’intermédiaire des neuropeptides contenus dans les fibres du système nerveux autonome. L’influence du système nerveux autonome ne s’arrête pas là. Des expériences récentes montrent que les nerfs vagues qui innervent l’ensemble des viscères agissent comme un véritable frein sur l’immunité innée, en blo­ quant la production de cytokines pro-inflammatoires par les monocytes et les macrophages, par l’intermédiaire de récepteurs de type nicotinique présents sur ces cellules et stimulés par l’acétyl-choline libérée par les terminai­ sons vagales (Borovikova et al., 2000). Les conditions exactes de mise en jeu de ce système à l’état physiolo­ gique ne sont cependant pas connues. Toutes ces données ont amené les chercheurs à pro­ poser une conception du fonctionnement du système immunitaire quelque peu différente de celle des immu­ nologistes travaillant en culture cellulaire. Si les immu­ nocytes baignent dans un micro-environnement dont la composition dépend du niveau d’activité du système ner­ veux autonome et du complexe hypothalamo-hypophy­ saire, leur activité fonctionnelle doit refléter les variations de composition de ce milieu en fonction de l’état de l’organisme. L’exemple le plus frappant de cette inter­ action entre système nerveux et système immunitaire est fourni par les résultats d’une expérience de lésion élec­ trolytique de la zone tubéro-infundibulaire de l’hypotha­ lamus chez la Souris. Cette lésion supprime définitive­ ment l’activité cytotoxique des cellules NK chez la Souris, alors qu’une lésion du cortex cérébral ou l’acte chirurgical par lui même n’a qu’un effet transitoire (Belluardo et al., 1987). Cet effet est relativement spécifique, puisque les fonctions macrophagiques et lymphocy­ taires T et B ne sont pas affectées. Il est à mettre au compte d’une altération de la différenciation des cellules NK, puisqu’il est accompagné d’une réduction impor­ tante du nombre de gros lymphocytes granulaires. De plus, l’activité cytotoxique des NK peut être restaurée par l’acide poly-inosinique-polycytidylique (poly(I :C)), l’interféron et l’IL-2. L’influence du cerveau sur les réponses immunes n’est pas limitée aux structures cérébrales classiquement impli­ quées dans les régulations neuroendocriennes. A titre d’exemple, les lésions du cortex cérébral modifient le fonctionnement immunitaire et, qui plus est, les effets observés dépendent du côté de la lésion. L’ablation du cortex sensori-moteur entraîne une diminution de la réponse d’immunité cellulaire lorsque la lésion est effec­ tuée à gauche et une augmentation quand la lésion est effectuée à droite (Renoux et al., 1983). Ces effets sur­ viennent en l’absence de modification nette des princi­ pales fonctions neuroendocriniennes. Ils reflètent l’exis­ 83 tence d’une asymétrie spontanée dans la modulation exer­ cée par le cerveau sur le système immunitaire, puisque les souris étiquetées comme « gauchères », en fonction de la patte utilisée pour attraper une boulette de nourriture, pré­ sentent des réponses d’immunité cellulaire plus élevées que les souris « droitières » (Neveu et al., 1988). En ce qui concerne les effets du stress sur l’immunité, on peut s’attendre à ce que le système immunitaire soit non seulement altéré dans son fonctionnement au cours du stress, mais également que les variations observées soient fonction des capacités d’ajustement plutôt que de la nature physique de l’agent agresseur. D’une façon générale, le contrôle comportemental, c’est-à-dire la pos­ sibilité qu’a le sujet de modifier par ses actions la proba­ bilité de survenue des agressions, se traduit par une moindre activation physiologique, pourvu que l’effort nécessaire pour contrôler la situation ne soit pas trop important. Les effets du contrôle comportemental ont d’abord été mis en évidence sur la croissance et le rejet de cellules tumorales. L’exposition de rats à des chocs électriques douloureux non contrôlables 24 h après l’injection de cellules tumorales syngéniques entraîne un développement tumoral plus rapide et une mortalité plus importante que chez des rats exposés à des chocs élec­ triques contrôlables, les animaux de ce dernier groupe ne différant pas des animaux témoins non exposés aux chocs électriques (Sklar et Ansiman, 1979). La probabilité de rejet d’une tumeur non syngénique est également modi­ fiée puisqu’elle est moins importante chez des rats expo­ sés à des chocs électriques non contrôlables 24 h après l’implantation de la tumeur que chez des rats exposés à des chocs électriques contrôlables et des rats témoins (Visintainer et al., 1982). Le contrôle comportemental atténue la diminution de l’activité cytotoxique des cellules NK induite par des chocs électriques inévitables (Laudenslager et al., 1983). Le même effet est observé sur la prolifération lymphocytaire en réponse à des mitogènes non spécifiques puisque celle-ci est réduite par l’exposi­ tion à des chocs électriques non contrôlables alors que les chocs contrôlables n’ont pas d’effet (Mormède et al., 1988). On ne peut cependant dire pour autant que l’absence de contrôle comportemental conduit à une immunosuppression généralisée. Chez des rats immunisés avec des globules rouges de Mouton au cinquième jour de l’expérience et sacrifiés après 10 jours d’expérience, les titres en anticorps sont plus faibles chez les animaux exposés aux chocs électriques contrôlables, alors qu’ils sont inchangés chez les animaux exposés aux chocs élec­ triques non contrôlables. Cette différence entre l’immu­ nité cellulaire et l’immunité humorale est retrouvée dans d’autres situations de stress. Elle laisse penser à une alté­ ration de la balance Thl/Th2 sous l’effet du stress. La capacité de prévoir les événements désagréables susceptibles de survenir a des effets comparables à ceux du contrôle comportemental. A titre d’exemple, des rats exposés à des chocs électriques précédés ou non d’un signal avertisseur pendant deux séances quotidiennes et sacrifiés à la fin de la deuxième séance présentent une moindre prolifération des splénocytes en réponse à un mitogène non spécifique par rapport à celle observée 84 SOCIÉTÉ DE BIOLOGIE DE PARIS chez des rats exposés aux chocs électriques signalés (Mormède et al., 1988). Le caractère quelque peu artificiel des agressions uti­ lisées dans ces expériences peut amener à douter de la généralité des résultats obtenus. Toutefois, les travaux réalisés avec des agressions moins artificielles que des chocs électriques, par exemple l’exposition d’animaux à un stress social, révèlent des résultats comparables. Chez les sujets vivant en groupe, des relations sociales stables favorisent l’adaptation à une situation menaçante, alors que la rupture des relations sociales a souvent un effet négatif. Chez le Macaque, la séparation du groupe social est accompagnée d’une diminution de la prolifération lymphocytaire en réponse à des mitogènes non spéci­ fiques et les mêmes effets sont observés chez la mère comme chez le jeune, après rupture de la relation entre la mère et son enfant. Chez le jeune singe-écureuil, la séparation maternelle et le changement de cage entraî­ nent une diminution de la réponse d’immunité humorale contre un antigène viral, et cet effet est d’autant plus marqué que la réaction émotionnelle à la séparation, mesurée par l’agitation comportementale et les cris, est plus importante (Friedman et al, 1991). Si on fournit des compagnons du même âge au jeune séparé de sa mère, la réponse d’immunité hormonale n’est pas altérée. L’exposition à des odeurs provenant de congénères stressés a également des conséquences non négligeables sur les réponses immunes. Des souris exposées pendant 24 h à l’odeur de congénères stressés présentent une dimi­ nution de la production d’IL-2 par les splénocytes stimu­ lés par un mitogène, une diminution de l’activité cyto­ toxique des cellules NK et une augmentation des titres en anticorps dirigés contre un antigène standardisé, par rap­ port aux animaux témoins sacrifiés dans leur cage d’ori­ gine ou exposés à l’appareillage (Cocke et al., 1993). L’exemple le plus élaboré de la sensibilité du système immunitaire aux facteurs psychologiques est le condi­ tionnement des réponses immunes. Les expériences sur le conditionnement des réponses immunes utilisent habi­ tuellement l’administration d’un traitement immunomo­ dulateur, la cyclosporine par exemple, comme stimulus inconditionnel, et l’ingestion d’un aliment ayant un goût particulier, par exemple une solution diluée de saccha­ rine, comme stimulus conditionnel. Après un nombre suffisant d’associations, la présentation du stimulus conditionnel seul est censée évoquer l’image du traite­ ment immunosuppresseur et accentuer ainsi l’immunodépression. De nombreux résultats obtenus dans diffé­ rents contextes variant par le type de réponse immune étudiée, la nature du stimulus conditionnel et celle du sti­ mulus inconditionnel confirment la survenue d’une immunodépression relative chez les animaux condition­ nés mais pas chez les animaux témoins (Ader et Cohen, 1993). Compte tenu des modalités de tests, il n’est cependant pas toujours facile de différencier un vrai conditionnement de la réponse immune d’effets dus au stress et au malaise ressenti par les animaux au cours de la re-exposition à un signal associé à l’état de malaise initial provoqué par le stimulus immun étudié (Kelley et al., 1984). L'INFLUENCE DU STRESS SUR L'IMMUNITÉ CHEZ LE SUJET HUMAIN De nombreux travaux réalisés sur le sujet humain confirment la sensibilité des réponses immunes aux évé­ nements de vie et aux états émotionnels. Ces travaux sont habituellement menés soit sur des individus nor­ maux soumis à des agressions aiguës ou chroniques, sous la forme d’événements de vie ou d’agressions expéri­ mentales dans les conditions contrôlées du laboratoire, soit chez des malades atteints de troubles psychiatriques ou somatiques. La variable dépendante est représentée par la sensibilité à divers processus pathologiques (infec­ tions respiratoires, cancer, SIDA par exemple), ou la réponse immune elle-même, mesurée habituellement à partir de la réactivité des globules blancs circulants. Les conséquences des événements de vie sur les défenses immunes sont modulées par les stratégies d’ajustement comme le montre une étude réalisée en Angleterre sur des employés de bureau (Cobb et Steptoe, 1996). Le pourcentage de troubles respiratoires d’origine infec­ tieuse est plus élevé chez les personnes ayant été expo­ sées au cours des douze derniers mois à de nombreux événements de vie, par rapport aux personnes exposées à un petit nombre d’événements de vie. Mais la diffé­ rence n’est apparente que chez les sujets recourant à un style cognitif vigilant pour faire face aux problèmes aux­ quels ils sont confrontés. Chez des étudiants en première année de médecine, des chercheurs américains ont mon­ tré une diminution de la production d’interféron leuco­ cytaire ainsi que du pourcentage de cellules tueuses natu­ relles et de leur activité cytotoxique, au cours de la période des examens (Kiecolt-Glaser et al, 1986). Chez les veufs dont l’épouse est décédée à la suite d’un can­ cer, une diminution de la prolifération lymphocytaire en réponse à des mitogènes non spécifiques a été mise en évidence dans les semaines qui suivent la mort de la conjointe, par rapport aux valeurs observées avant le deuil (Schleifer et al., 1983). L’exposition aiguë à une situation difficile a des consé­ quences appréciables sur l’immunité. Le passage d’une épreuve de calcul mental durant 12 minutes est accom­ pagné d’une libération de lymphocytes T cytotoxiques suppresseurs CD8 positifs et de cellules tueuses natu­ relles dans la circulation générale, avec une augmentation de l’activité cytotoxique de ces cellules, mais qui n’est apparente que chez les personnes les plus jeunes (Naliboff et al., 1991). L’exposition pendant 30 minutes à des chocs électriques douloureux, accompagnés d’un bruit intense et survenant de façon intermittente et imprévisible, entraîne une diminution de la prolifération lymphocytaire en réponse à des mitogènes non spécifiques chez les sujets qui peuvent contrôler ces stimulations alors qu’elles n’ont pas d’effet chez les sujets qui ne peuvent les contrôler et qui réagissent pourtant à cette situation par des réactions de colère et de frustration (Weisse et al., 1990). Les rai­ sons de cette différence par rapport aux résultats obser­ vés chez l’animal ne sont pas connues. L’idée qu’il puisse y avoir une relation à plus long terme entre les réponses émotionnelles et l’immunité, SÉANCE DU 18 NOVEMBRE 2002 peut être illustrée par un travail réalisé sur des étudiants et consistant à rechercher la relation entre la répression émotionnelle et les titres en anticorps contre le virus d’Epstein-Barr (Esterling et Rabin, 1987). Après avoir passé un questionnaire pour apprécier leur style émo­ tionnel, les étudiants doivent décrire par écrit un épisode particulièrement marquant de leur vie. Ce texte sert à apprécier leur capacité d’extériorisation des émotions, sur la base du rapport entre le nombre de mots à contenu émotionnel et le nombre total de mots. Un prélèvement de sang est effectué à la fin du test. Les personnes qui ont tendance à réprimer leurs émotions ont des titres élevés d’anticorps, indépendamment de leurs modalités d’expression émotionnelle dans le texte. Il en va de même chez ceux qui ont tendance à exprimer leurs émo­ tions, mais n’ont pas recours à des termes chargés émo­ tionnellement dans l’exercice qui leur est demandé. Sachant que les titres en anticorps contre le virus d’Epstein-Barr reflètent la défaillance des réponses d’immunité cellulaire qui servent normalement à contrô­ ler la prolifération virale, les auteurs en concluent que les sujets qui sont conscients de l’importance de leur réponse émotionnelle aux événements extérieurs mais choisis­ sent de ne pas l’exprimer sont davantage à risque que ceux qui ne sont pas inhibés. Les résultats de cette étude s’inscrivent parfaitement dans toute la série des travaux de recherche sur l’impact négatif de la répression émo­ tionnelle sur l’état de santé, un thème récurrent dans le domaine psychosomatique. Les malades déprimés ont fait et font toujours l’objet de nombreuses études en psychoneuroimmunologie (Irwin, 1999). Au départ, il s’agissait essentiellement de tester l’hypothèse d’une relation entre la dépression men­ tale et la baisse des défenses immunitaires. Effective­ ment, certains auteurs ont pu observer une diminution de la prolifération lymphocytaire en réponse à des mito­ gènes non spécifiques chez des patients atteints de dépression majeure et hospitalisés, cette diminution n’étant pas retrouvée chez les patients atteints de dépres­ sion majeure et en traitement ambulatoire (Schleifer et al., 1985). C’est cependant davantage la gravité de la dépression que l’hospitalisation qui semblait en cause, puisque l’atteinte lymphocytaire n’a pas été retrouvée chez des schizophrènes hospitalisés. Deux méta-analyses récentes montrent que, malgré la relative disparité des résultats des études menées sur les relations entre dépres­ sion et système immunitaire, les patients déprimés pré­ sentent en général une lymphopénie, une réduction des réponses lymphoprolifératives aux mitogènes non spéci­ fiques et une baisse de l’activité cytotoxique des cellules NK (Herbert et Cohen, 1993 ; Zorilla et al., 2001). Comme le laissent penser les travaux sur les effets du stress sur les réponses immunes, les patients déprimés ne présentent cependant pas une immunodépression géné­ ralisée, puisqu’on peut noter des signes d’activation du système immunitaire au niveau de l’immunité acquise (Maes et al., 1995). Ces observations, jointes aux don­ nées disponibles sur les effets sur l’humeur et le com­ portement des cytokines pro-inflammatoires libérées par les monocytes et les macrophages, ont permis de propo- 85 ser la théorie macrophagique de la dépression, qui attri­ bue à cette activation immune un rôle dans la physiopa­ thologie de la dépression (cf. infra). LES MÉCANISMES DES EFFETS DU STRESS SUR L'IMMUNITÉ En termes de mécanismes, ce ne sont pas nécessaire­ ment les glucocorticoïdes dont les concentrations plas­ matiques sont plus élevées chez les animaux exposés à des chocs électriques inévitables ou imprévisibles, qui sont responsables des effets du stress sur l’immunité. Chez le Rat, l’ablation chirurgicale de la surrénale, com­ pensée ou non par la pose sous la peau d’un implant de corticostérone, ne modifie pas la diminution des réponses d’immunité cellulaire sous l’effet de chocs électriques inévitables (Keller et al., 1983). Les catécholamines sont certainement en cause puisque l’administration d’un βbloquant à des rats empêche l’apparition de la réduction de la réponse d’immunité cellulaire qui est observée lorsque les animaux sont replacés dans la cage dans laquelle ils ont préalablement reçu les chocs électriques (Lysle et al., 1991). D’autres médiateurs ont également été invoqués, qu’il s’agisse des opioïdes endogènes ou de la corticolibérine. Il est vraisemblable cependant qu’il n’y a pas un seul médiateur en cause, mais une combi­ natoire, variable suivant la situation de stress et l’effec­ teur immun considéré. S’il est clair que les facteurs psychosociaux retentis­ sent sur le fonctionnement du système immunitaire, les conséquences des altérations ainsi induites ne sont pas faciles à apprécier car, en dehors de situations extrêmes comme le syndrome d’immunodéficience acquise, il n’y a pas de relation évidente entre l’immunocompétence, appréciée par les tests réalisés en immunologie clinique, et le processus pathologique sous-jacent. De plus, les médiateurs comportementaux et cognitifs que représen­ tent par exemple les altérations de l’hygiène de vie sous l’effet du stress et les altérations de la perception des symptômes jouent un rôle au moins aussi important que les médiateurs biologiques dans la relation entre facteurs psychosociaux et maladie (Cohen et Williamson, 1991 ). Ce biais est fréquemment amplifié dans les enquêtes épi­ démiologiques par l'utilisation d’indicateurs subjectifs de l’état de santé. LA SIGNIFICATION BIOLOGIQUE DES INTERACTIONS ENTRE LE SYSTÈME NERVEUX ET LE SYSTÈME IMMUNITAIRE L’existence de tout un réseau d’interactions entre le système nerveux et le système immunitaire amène à se poser la question de la signification, au sens téléolo­ gique, d’un tel réseau. On dispose maintenant de plu­ sieurs éléments de réponse à cette question. Le premier niveau de communication cellulaire est celui du système physiologique considéré. Les immunocytes utilisent pour 86 SOCIÉTÉ DE BIOLOGIE DE PARIS leur propre compte tout un certain nombre de molécules de signalisation identifiées initialement dans le système nerveux. A titre d’exemple, les monocytes sont capables de synthétiser et de libérer de la corticolibérine ou CRH. La CRH monocytaire est identique moléculairement au CRH hypothalamique, et elle favorise la réaction inflam­ matoire locale (De Souza, 1995). Les lymphocytes pro­ duisent également de l’hormone de croissance ; celle-ci sert d’une part à activer les macrophages, par un effet de type paracrine et, d’autre part, à stimuler la prolifération lymphocytaire, par un effet de type autocrine (Kelley et al., 1992). En miroir à cette utilisation par les immuno­ cytes des médiateurs du système nerveux, on sait main­ tenant que les cellules nerveuses utilisent les cytokines, non pas pour des fonctions de neurotransmission clas­ sique, mais pour la signalisation gliale ainsi que la prolifération et la différenciation cellulaire tant des pré­ curseurs neuronaux que des cellules gliales. A titre d’exemple, la libération de LHRH dans l’éminence médiane par les terminaisons nerveuses d’origine hypo­ thalamique est contrôlée, au moins en partie par du TGFbeta (Transforming Growth Factor) d’origine astrocytaire (Patterson et Nawa, 1993). Le deuxième niveau de communication cellulaire est celui des interactions entre les systèmes. Au cours de la réponse inflammatoire, la libération d’endorphines par les immunocytes envahissant le site lésionnel, contribue à calmer la douleur par un effet sur les terminaisons ner­ veuses locales (Stein, 1993). A l’inverse, la libération de tachykinines et en particulier de la substance P par les terminaison nerveuses afférentes, sous l’effet d’un phé­ nomène de réflexe d’axone, contribue au développement de la réaction inflammatoire locale (Maggi, 1997). Ces interactions réciproques entre systèmes intervien­ nent non seulement dans la régulation de la réponse locale de l’hôte à l’infection, mais également dans la réponse systémique. Le syndrome de fièvre représente le meilleur exemple de ce dernier type d’interactions. On sait que la réaction locale inflammatoire se double d’une réponse systémique, caractérisée par de la fièvre, une activation de l’axe corticotrope et de profondes modifi­ cations comportementales et psychiques. La fièvre correspond à une élévation du point de consigne de la régulation thermique. L’individu fébrile a froid aux tem­ pératures habituelles. Pour lutter contre cela, il augmente sa température corporelle de façon régulée, c’est-à-dire en conservant la chaleur engendrée par l’accroissement de la thermogenèse. La fièvre définit en fait un nouvel état homéostatique, avec tout son accompagnement com­ portemental, métabolique et neuroendocrinien (Hart, 1988). Cet état de maladie représente un ensemble réac­ tionnel cohérent au plan métabolique, physiologique, comportemental et psychique, et tout aussi adapté face à un agent infectieux que la réaction de peur face au dan­ ger. Il correspond à l’expression de ce que les psycho­ logues appellent un état motivationnel central, dont la fonction est de réorganiser les perceptions et les actions du sujet. Il est important de souligner que cette concep­ tion motivationnelle du comportement de maladie est très différente de la conception médicale traditionnelle de la maladie qui fait habituellement du comportement de l’individu malade la simple conséquence d’un état de faiblesse transitoire. L’induction de l’état de maladie est due à l’action sur le cerveau des cytokines pro-inflammatoires synthétisées et libérées par les monocytes et les macrophages péri­ phériques. Comme les cytokines, à l’instar de la plupart des neuropeptides, ne passent pas la barrière hémato encéphalique, on pensait initialement qu’elles agissent au niveau des zones du cerveau dépourvues de barrière, les organes circumventriculaires, pour entraîner là la syn­ thèse et la libération de prostaglandines capables de dif­ fuser librement dans le parenchyme cérébral. Cette hypo­ thèse s’est cependant révélée fausse. On sait maintenant que les cytokines libérées à la périphérie entraînent la synthèse et la libération des mêmes cytokines par les macrophages et les cellules microgliales du cerveau. Ce sont ces dernières cytokines produites dans le cerveau qui sont à l’origine de la fièvre et des modifications com­ portementales et neuroendocriniennes qui l’accompa­ gnent (Dantzer, 2001 ; Konsman et al., 2002). La com­ munication entre les cytokines de la périphérie et les cytokines du cerveau passe par l’intermédiaire des ter­ minaisons nerveuses innervant la zone infectée. L’activation de l’axe corticotrope par les cytokines inflammatoires joue un rôle important dans la régulation des composantes locale et systémique de la réponse inflammatoire. Les glucocorticoïdes libérés par le cortex surrénalien inhibent la synthèse des cytokines inflamma­ toires non seulement à la périphérie, mais également dans le cerveau. Le dysfonctionnement de cette boucle de régu­ lation, par l’incapacité du cerveau de reconnaître le signal d’origine immunitaire, se traduit par une exagération de la réponse inflammatoire qui peut aller jusqu’à favoriser la mise en place d’une pathologie auto-immune, comme le montrent les expériences réalisées sur divers modèles animaux de maladies auto-immunes, l’arthrite rhumatoïde par exemple (Sternberg et al., 1989). L’ampleur et la durée des actions physiologiques et comportementales des cytokines pro-inflammatoires sont régulés par des molécules endogènes qui inhibent leur synthèse et s’opposent à leurs actions. Outre les gluco corticoïdes déjà évoqués, ces molécules comprennent des neuropeptides comme la vasopressine et l’α-mélanotropine, ainsi que des cytokines dites anti-inflamma­ toires. Ces dernières peuvent être spécifiques d’une cyto­ kine, comme l’antagoniste endogène des récepteurs de l’IL-1, ou agir sur plusieurs cytokines, comme l’IL-10 et le TGF-beta. Les cytokines ont de profonds effets sur le fonction­ nement cérébral, comme en témoignent les symptômes du comportement de maladie précédemment décrits et les profondes altérations de l’humeur et de la cognition qui surviennent chez les patients traités par des cytokines pour le traitement d’infections virales et de certains can­ cers (Capuron et al., 2000; Dantzer et al., 1999). Cet aspect est d’autant plus important à prendre en compte que les cytokines pro-inflammatoires sont induites dans le cerveau soit au cours de processus neuro-dégénératifs (la maladie d’Alzheimer par exemple), soit à l’occasion SÉANCE DU 18 NOVEMBRE 2002 de l’envahissement du parenchyme cérébral par des monocytes sanguins (traumatisme cérébral par exemple) ou des lymphocytes T activés (sclérose en plaques par exemple). Les cytokines exprimées dans ces conditions jouent un rôle causal important dans la mort neuronale par nécrose ou par apoptose ainsi que dans les altérations gliales associées, la démyélinisation par exemple ou la formation d’une cicatrice astrogliale. En plus de cette contribution à la neuropathologie, les cytokines sont res­ ponsables d’une partie au moins des altérations psycho pathologiques qui accompagnent la maladie, comme l’état de démence apparaissant chez les patients souf­ frant du SIDA. CONCLUSION Il y a plusieurs grilles de lecture de la psychoneu­ roimmunologie. La première et la plus courante est d’en faire un prolongement des théories du stress, les méca­ nismes des interactions entre le système nerveux et le système immunitaire ne représentant au bout du compte que le substratum biologique par lequel un fonctionne­ ment mental inadéquat retentit sur le fonctionnement somatique (la psychosomatique vue sous l’angle de la psychogenèse). Pour séduisantes que paraissent les constructions ainsi élaborées pour aller du stress à la maladie, il ne faudrait pas oublier de s’interroger sur la réalité de ce pouvoir prêté au stress et sur les raisons qui nécessitent d’invoquer ce pouvoir. Cet exercice est d’autant plus nécessaire que les thérapies dites alterna­ tives puisent allègrement dans la psychoneuroimmuno­ logie afin de justifier leurs recettes. Tel thérapeute va proposer à ses patients cancéreux des séances d’image­ rie mentale pour visualiser leurs cellules tueuses natu­ relles et stimuler leur pouvoir cytotoxique, tel autre va prétendre effacer par les émotions positives le désordre somatique qui a été engendré par les émotions négatives. En fait, l’existence d’interactions réciproques entre le système nerveux et le système immunitaire oblige à reconsidérer l’importance des influences somatiques sur le fonctionnement mental et donc la capacité de s’ajus­ ter aux agressions psychosociales. Si les cytokines sont capables d’entraîner des modifications de l’humeur et de la cognition, il n’est pas étonnant que l’on trouve une relation entre les facteurs psychologiques et l’apparition ou l’évolution de maladies impliquant le système immu­ nitaire. Ce n’est pas là une simple spéculation, comme l’attestent les résultats des travaux menés sur la relation entre les facteurs psychologiques et les maladies coro­ nariennes. A titre d’exemple, on sait maintenant que l’athérosclérose résulte d’un processus inflammatoire au niveau de l’endothélium vasculaire sous l’action de micro-organismes pathogènes comme Chlamydia pneu­ moniae. Le fait que de nombreux patients se sentent pro­ fondément épuisés avant la survenue d’un épisode coro­ narien peut être lié aux effets sur le cerveau des cytokines pro-inflammatoires. Cet état d’épuisement vital peut lui-même favoriser la baisse des défenses immunes 87 envers les micro-organismes en cause et contribuer donc à augmenter l’amplitude de la réaction inflammatoire. Effectivement, chez des patients faisant l’objet d'une angioplastie coronarienne, les concentrations plasma­ tiques de cytokines pro-inflammatoires se sont avérées d’autant plus élevées que les patients étaient davantage épuisés et ces concentrations élevées de cytokines étaient associées à des titres élevés d’anticorps contre Chlamy­ dia et le cytomégalovirus (Appels et ai, 2000). Au plan scientifique, la psychoneuroimmunologie amène à considérer les inter-relations entre le système nerveux et le système immunitaire sous l’angle des théo­ ries de la communication cellulaire, c’est-à-dire en s’inté­ ressant aux conséquences pour le fonctionnement des sys­ tèmes d’une communauté de messagers et de récepteurs et des différentes modalités de communication qu’empruntent ces messagers. L’étude des interactions entre le système nerveux et le système immunitaire a révélé l’existence de toute une gamme de signaux de communication cellulaire communs aux deux systèmes, les neuropeptides pour les immunocytes, les cytokines pour les cellules cérébrales. La frontière entre ces diffé­ rentes catégories de facteurs moléculaires est ténue. Des facteurs typiquement neuroendocriniens comme la corticolibérine ou l’hormone de croissance auraient facile­ ment pu être qualifiés de cytokines s’ils avaient été ini­ tialement découverts par les immunologistes, alors qu’à l’inverse des molécules typiquement immunitaires comme l’IL-1 auraient pu être qualifiées de neuropeptides par les neurobiologistes. L’existence d’une communauté de signaux de communication entre systèmes, avec des influences régulatrices exercées par les signaux d’un des systèmes sur les signaux de l’autre système, et cela de façon bidirectionnelle attire l’attention sur les possibilités de dysfonctionnement de la communication entre sys­ tèmes. On peut très bien imaginer qu’un des systèmes devienne insensible à l’action des signaux de l’autre sys­ tème ou que les facteurs de communication se mettent à fonctionner dans l’un des systèmes en l’absence de signal déclencheur de l’autre système. De plus, l’action des signaux appartenant à un système peut modifier la réponse de ce système à d’autres signaux d’une classe totalement différente. En conséquence, une pathologie d’organe peut très bien ne pas naître dans l’organe affecté mais être secondaire à une pathologie de la communica­ tion entre systèmes. Une telle communication, même per­ turbée ne saurait pour autant emprunter les voies de la métaphore. Elle restera très prosaïquement inscrite dans le matérialisme des éléments moléculaires sous-tendant les interrelations entre systèmes. BIBLIOGRAPHIE Ader R. & Cohen N., Psychoneuroimmunology : conditioning and stress. Annu. Rev. Psychol., 1993, 44, 53-85. Ader R., Felten D.L. & Cohen N. (eds) Psychoneuroimmunology, Third edition. San Diego, Academic Press, 2001,2 volumes, 735 & 856 pages. Appels A., Bar F. W., Bar, J., Bruggeman C. & de Baets M„ 88 SOCIÉTÉ DE BIOLOGIE DE PARIS Inflammation, depressive symptomatology, coronary arterydisease. Psychosom. Med., 2000, 62, 601-605. Belluardo N., Mudo G., Celia S., Santoni A., Forni G. & Bindoni M., Hypothalamic control of certain aspects of natural immunity in the mouse. Immunology, 1987, 62, 321-327. Borovikova L. V., Ivanova S., Zhang M., Yang H., Botchnika G. I., Watkins L. R., Wang H., Abumrad N., Eaton J. W. & Tracey K. J., Vagus nerve stimulation attenuates the syste­ mic inflammatory response to endotoxin. 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